不同超促排卵方案在非卵巢多囊样改变高反应人群的应用

谢重驹 劳群秀 杨美琼 马文敏

佛山市妇幼保健院(佛山 528000)

高反应人群促排的有效性及安全性是临床工作者非常关注的问题，目前高反应人群的主流促排方案为：卵泡期长方案、拮抗剂方案、和传统的黄体期长方案。不同的方案有其不同的特点及临床疗效，我们需要合理选择高反应人群的促排方案。虽有很多高反应人群促排方案选择的研究，然而，大部分研究并未区分多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)人群和非PCOS人群。PCOS对女性生育的影响是多方面的[1-3]，如神经内分泌异常、代谢紊乱、排卵障碍、配子质量低、心因性因素等。这使高反应人群的研究存在诸多混杂因素的干扰。卵巢多囊样改变(polycystic ovarian morphology，PCOM)是PCOS的重要特征之一，为降低PCOS对高反应患者疗效的影响，本文将对非PCOM的高反应患者进行促排方案的进一步探讨。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月—2019年12月在佛山市妇幼保健院进行试管婴儿助孕的非PCOM患者共711周期(包含389个胚胎移植周期)进行研究。纳入标准：小于40岁的育龄期女性，卵巢高反应，均为首个治疗周期，受精方式均为体外受精(in-vitro fertilization,IVF)。排除标准：卵巢低反应，未取卵/未获卵的促排周期，复发性流产(2次或2次以上自然流产史)，子宫内膜异位症，子宫畸形，未治愈的内外科合并症等。

1.2 指标判断

PCOM标准：阴道超声检查提示单侧或双侧卵巢2～9 mm窦卵泡计数≥12个。卵巢低储备的判断参考2011年欧洲人类生殖与胚胎学会(European Society of Human Reproduction and Embryology,ESHRE)的博洛尼亚卵巢低反应标准[4]；据有关研究表示[5-7]，抗缪勒氏管激素(anti-mullerian hormone，AMH)大于3.36 ng/mL时，可良好预测卵巢高反应。本研究将以AMH>3.36ng/mL作为高反应的判断指标；中重度卵巢过度刺激综合征(ovarian hyper-stimulation syndrome,OHSS)参考Golan分类标准；卵裂期胚胎评分依据Peter标准。卵泡卵母细胞转化指数(follicle-to-oocyte index，FOI)及卵泡输出率(follicalar output rate,FORT)计算公式如下[8]：FOI=获卵母细胞数/促排前窦卵泡计数；FORT=排卵前卵泡数/促排前窦卵泡计数。临床及胚胎培养室相关指标分别参考2018年《辅助生殖技术临床关键指标质控专家共识》、2018年《胚胎实验室关键指标质控专家共识》。

1.3 研究方法

1.3.1 促排方案：卵泡期长方案，月经第2～4天予单剂量3.75 mg长效曲普瑞林(达必佳，辉凌，德国)进行垂体降调节，降调节28～35天后使用促性腺激素(gonadotropin,Gn)(果纳芬，默克雪兰诺，意大利；金赛恒，金赛药业，中国；普丽康，欧加农，荷兰)超促排卵。黄体期长方案，在月经第21天每天予0.1 mg短效曲普瑞林或单次予1.0 mg长效曲普瑞林进行降调节，在降调节14天后予Gn超促排卵。拮抗剂方案，在月经第2～4天使用Gn超促排卵，Gn使用第5～7天后开始每天注射促性腺激素释放激素拮抗剂(思则凯，默克雪兰诺，意大利)0.25 mg至人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)扳机日。

当1个主导卵泡直径≥20 mm或者≥16 mm卵泡达到3个及以上时停用Gn并使用重组人绒促性腺激素250 mg(艾泽，默克雪兰诺，意大利)扳机；拮抗剂方案预测有卵巢过度刺激风险则改用曲普瑞林0.2～0.4 mg进行扳机，并取消鲜胚移植。扳机36小时后进行阴道超声引导下经阴道穿刺取卵。

1.3.2 胚胎培养及移植：取卵后进行IVF，授精18至20小时后观察卵母细胞受精情况。卵裂期胚胎移植在取卵后第三天进行，囊胚移植则在取卵后第五天进行。

1.3.3 黄体支持及妊娠判断：鲜胚移植者在移植前一天开始予以黄体酮阴道缓释凝胶(雪诺同，默克雪兰诺,英国)90 mg/d+地屈孕酮20～40 mg/d(分2～3次口服)黄体支持。移植后2周进行hCG检测，B超检查在移植后28 天进行。血hCG≥50 IU/L且B超可见孕囊，诊断为临床妊娠。如孕囊在宫腔外，诊断为异位妊娠；孕12周前妊娠丢失诊断为早期流产。

1.4 研究分组

将患者分为3组：A组:采用卵泡期长方案414周期(232个移植周期)。B组:采用黄体长期方案221周期(121个移植周期)；C组:采用拮抗剂方案76周期(36个移植周期)。

1.5 统计方法

2 结 果

2.1 基本情况

本研究回顾分析711个试管周期(含389个移植周期)的临床资料，其中A组414周期(含232个移植周期)，B组221周期(含121个移植周期),C组76周期(含36个移植周期)。观察得知(表1)，B组的AMH稍低于A组及C组(P<0.01)；C组的Gn启动剂量大于A组，但其Gn总量、Gn使用天数低于A组、B组(P<0.01)。其余指标差异无统计学意义。

表1 一般资料比较

2.2 临床结局比较

临床妊娠率是本研究主要的结局指标，三组间B组的临床妊娠率、种植率最低，与A组存在统计学差异。A组的FORT最高，hCG日促黄体生成素(luteinizing hormone, LH)、每卵雌二醇(estradiol，E2)水平为三组间最低(P<0.05)；B组hCG日E2、获卵数、2PN数、D3胚胎形成数、FOI为三组中最高(P<0.05)；C组的hCG日LH、每卵E2水平为三组最高，但FORT、≥16 mm优势卵泡数最低(P<0.05)。hCG日孕酮(progesterone，P)、移植日内膜厚度、每卵Gn用量、正常受精率，D3胚胎形成率，宫外孕率，早期流产率，OHSS发生率等均无统计学差异(表2)。

表2 临床结局比较

3 讨 论

高反应人群超促排卵后需谨慎预防OHSS的发生，移植前需准确识别高危人群。本研究样本的OHSS发生率6.05%(41/711)；与文献报道的正常人群发生率相似[9](2%～6%)。在充分管理下，高反应非PCOM患者也可安全地进行鲜胚移植。不同的超促排方案有着其不同特点，A组有最高的FORT，提示该方案的卵泡均一性更好，且A组临床妊娠率(62.1%vs 47.9%)、种植率(45.9%vs 31.1%)显著高于B组，而hCG日E2低于B组；虽然B组有着较高的获卵数及FOI，但其临床妊娠率为三组最低。C组对比其余两组显得更快捷、经济，且有着较好的临床妊娠率(61.1%)，但与A组、B组之间的差异无统计学意义，卵泡输出情况显著低于其余两组。

大量研究表示，黄体期长方案在正常及高反应人群中均不具备优势。黄倩文等[9]的一项回顾性分析示：对于高反应人群，拮抗剂方案与黄体期长方案的临床妊娠率相似(67.70%vs 68.05%)，但其OHSS发生率较低(10.00%vs 14.42%)，拮抗剂方案并不劣于黄体期长方案，且更为安全。胡琳莉[11]等5 197周期的研究示，卵泡期长方案的临床妊娠率高于黄体期长方案(63.72%vs 52.67%)，且hCG日血清E2低于黄体期长方案患者；2016年韩笑等[12]一项自身对照研究也得到类似结果，提示卵泡期长方案较黄体期长方案有着更高的临床妊娠率。Jianyuan Song等[13]的回顾性研究显示：卵泡期长方案在薄型内膜(≤7 mm)及中厚内膜(7～13 mm)的临床妊娠率及种植率高于黄体期长方案，充分的激动剂降调节可能有利于改善薄型或中度厚度内膜患者的妊娠结局。黄体期长方案在正常或高反应人群无明显优势，这与本研究结果相似。卵巢高反应者超促排后常常伴超生理剂量的类固醇激素分泌，如E2等，可诱导子宫内膜容受相关的HOX10基因、整合素β3和白介素表达下降，同时引起饱饮突提前发育并加速其退化，降低子宫内膜容受性[14-15]。单剂量3.75 mg的GnRH激动剂可维持约8周的垂体抑制[16]。使血清E2等更低，逆转高E2水平的内膜不良影响；充分降调节可通过调节蛋白转录、细胞因子、基因表达等，协同改善高反应患者的内膜容受性[17-18]。现有的研究资料同质性差，缺乏非PCOM的高反应患者的相关研究，希望本文能为高反应患者的超促排提供参考。本研究是一个单中心回顾性研究，难以完全控制样本的基线差异，仍需后续的前瞻性研究论证这三种超促排方案对高反应非PCOM患者的疗效差异。

综上，在非PCOM的高反应患者中，卵泡期长方案较黄体期长方案有更高的临床妊娠率及种植率；拮抗剂方案显得更加经济、安全。建议该类患者采用拮抗剂方案或卵泡期长方案。