西妥昔单抗所致痤疮样皮疹对晚期结直肠癌病人生活质量和疗效的影响

张海燕，林清榕，杨 眉

结直肠癌的发病率位居世界第3位,每年发病大约140万例，超过50%的病人发现时或术后发生远处转移[1]。随着肿瘤分子生物学和新药研究的进展，特异性干扰肿瘤生物学行为的分子靶向药物成为研究一大热点,美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南建议将单克隆抗体西妥昔单抗联合化疗作为RAS野生型转移性结直肠癌病人的一线治疗方案[2]。痤疮样皮疹(也称为丘疹脓疱型皮疹，以下简称为皮疹)是西妥昔单抗最常见的不良反应，发生率高达80%，表现为头皮、面部和上躯干等皮脂腺区域出现一簇丘疹和脓疱性皮损。皮疹很少危及生命，但严重影响病人的躯体、心理和社会健康[3-4]。庆幸的是，部分研究表明西妥昔单抗所致皮疹的发生和严重程度与病人的生存时间呈正相关[5-6]。本研究探讨应用西妥昔单抗所致皮疹对晚期结直肠癌病人生活质量和疗效的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2015年3月—2018年1月福建省肿瘤医院使用西妥昔单抗的128例结直肠癌病人为研究对象。纳入标准：①诊断为晚期结直肠癌；②RAS野生型；③使用西妥昔单抗联合化疗方案；④预期寿命≥3个月；⑤配合良好，随访可靠，可完成各项调查问卷表。排除标准：①同时进行免疫治疗；②既往合并严重的皮肤病变；③严重心、肝、肾等脏器损伤。西妥昔单抗使用剂量为500 mg/m2，每14 d 1次，第一周期静脉输注2 h，之后静脉输注1 h，每次静脉输注前使用皮质类固醇和抗组胺药物。

1.2 评价指标 ①采用美国国立癌症研究所通用不良事件评价标准5.0 版(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Event,NCI-CTCAE 5.0)评估皮疹严重程度。0级：无皮疹。1级：丘疹和/或脓疱<10%体表面积，伴或不伴有痒痛。2级：丘疹和/或脓疱覆盖 10%～30% 的体表面积，伴/不伴有痒痛；影响心理或工具性日常生活活动。3级：丘疹和/或脓疱覆盖>30%体表面积伴有中到重度症状，影响自理性日常生活活动，局部二重感染，需口服抗生素。4级：危及生命；丘疹和/或脓疱遍布全身表面，伴/不伴有痒痛；广泛的二重感染，需静脉输注抗生素。5级：死亡。②采用癌症治疗功能评价-表皮生长因子受体抑制剂-18量表(Function Evaluation-Epithelial Growth Factor Receptor Inhibitor Scale 18,FACT-EGFRI-18)评估病人生活质量，该量表由18个条目组成3个维度(生理状况、社会家庭状况和功能状况)，量表总分为0～72分，得分越高表明生活质量越好[7]。③采用实体瘤的疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST) 评估治疗的疗效。完全缓解(complete response,CR):病灶完全消失；部分缓解(partial response,PR):所有可测量目标病灶的直径总和低于基线≥30%；疾病进展(progressive disease,PD)：所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20%；疾病稳定(stable disease,SD)：靶病灶减小的程度未达到PR，增加的程度也未达到PD水平，介于两者之间。将CP、PR、SD归于治疗有效，PD为治疗无效。治疗前评估病人的生活质量，治疗8周后评估病人的皮疹程度、生活质量以及肿瘤治疗的疗效,定期随访病人判断总生存期(overall survival,OS)。

2 结果

2.1 病人特征 本研究晚期结直肠癌病人128例，男81例，女47例；年龄(62.1±11.3)岁；使用西妥昔单抗+mFOLFOX6(奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙)化疗方案89例，使用西妥昔单抗+FOLFIRI(伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙)化疗方案39例；左侧结肠癌38例，右侧结肠癌28例，直肠癌62例。

128例结直肠癌病人发生皮疹91例(71.1%)，平均在(12.5±4.2)d出现皮疹。皮疹病人中1级42例 (46.1%)，2级29例(31.9%)，3级20例(22.0%)，未出现4级和5级皮疹，无一例病人因皮疹而中止治疗。

2.2 治疗8周后的疗效评价 8周后疗效评价为PR 67例为(47.7%)，SD 30为(23.4%)，PD 31为(24.2%)，出现皮疹的严重程度与抗肿瘤的疗效呈正相关(P<0.05)。见表1。

表1 皮疹的严重程度与抗肿瘤疗效间的关系

2.3 皮疹与病人OS的关系 本研究结果显示，出现皮疹病人的中位OS为31个月，高于非皮疹病人中位OS的17个月(χ2=12.695,P=0.000)。见图1。

图1 皮疹病人与非皮疹病人的生存曲线

2.4 皮疹与生活质量间的关系 治疗前所有病人均未出现皮疹，治疗后皮疹病人生活质量得分低于非皮疹病人(t=3.020，P=0.003)。见表2。

表2 皮疹病人与非皮疹病人治疗前后FACT-EGFRI-18评分比较 单位：分

3 讨论

结直肠癌病人的5年生存率为64%，而转移性结直肠癌的5年生存率骤降至12%[8]。传统上，化疗是晚期结直肠癌主要治疗方式，然而化疗的累积毒副作用限制药物的使用量。因此，降低化疗不良反应、延长生存时间是治疗晚期结直肠癌病人的目的。靶向药物具有特异性强、毒副作用小的特点，可直接抑制肿瘤细胞的增殖、分化和迁移，与化疗药物合用可延长病人的生存时间[9]。

西妥昔单抗具有疗效强、耐受性高等优点，与化疗药物联合使用比单纯化疗明显延长KRAS野生型晚期结直肠癌病人的生存时间[10]。然而，皮肤毒性反应是西妥昔单抗最常见毒副作用，包括皮疹、干燥、甲沟炎、毛发异常、黏膜炎等。皮疹最开始表现为皮肤红斑、烧灼感，随后发展成丘疹和脓疱[11]。本研究中西妥昔单抗的皮疹发生率高达71.1%，以1级、2级为主，表明皮疹发病率高，正确认识和防治皮疹具有重要意义。

西妥昔单抗引起皮疹的作用机制：表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是生理性表达的跨膜酪氨酸激酶受体，在细胞分化、增殖、迁移、凋亡、血管生成和调节细胞因子中发挥重要作用。包括结直肠癌在内的多种实体肿瘤中EGFR信号通路异常激活，促进肿瘤细胞的生长、增殖、转移，与肿瘤进展和不良预后有关[12]。西妥昔单抗可结合并阻断表皮生长因子受体，使得细胞外激活剂表皮生长因子无法与受体结合，肿瘤的下游信号级联反应无法激活。然而，EGFR不仅在肿瘤细胞上表达，同时在基底角质形成细胞、毛囊外层、外分泌汗腺和毛皮脂腺以及甲周组织表达。西妥昔单抗阻止角质形成细胞的生长、迁移以及分化，降低上皮屏障功能，容易合并细菌感染；同时角质形成细胞产生趋化因子和细胞因子，促使巨噬细胞和中性粒细胞等免疫细胞聚集、血管扩张、渗透性增加出现皮肤炎性病变[13]。

本研究中所有病人均未出现4级、5级皮疹，但皮疹病人的生活质量得分低于非皮疹病人，说明皮疹虽然并未造成生命危险，但降低病人的生活质量。皮疹不仅造成病人瘙痒、疼痛等躯体症状，形象受损后社交活动减少，加重病人的恐慌、紧张不安等心理负担[14]。

KRAS突变状态并不是判断西妥昔单抗治疗效果的唯一决定因素，KRAS野生型病人中大约40%的病人对西妥昔单抗无效[15]。因此，需要寻找新的指标辅助判断疗效。先前研究表明，66%病人在治疗的3周内出现皮疹，超过90%病人在6周内出现皮疹[16-17]。本研究中晚期结直肠癌病人开始出现皮疹的平均时间是(12.5±4.2)d，临床上一般在抗肿瘤治疗3～4周期(即6～8周)后通过影像学检查评估疗效。本研究中皮疹的严重程度与抗肿瘤治疗的疗效有关，因此，皮疹可作为判断西妥昔单抗治疗疗效的早期参考指标；同时皮疹病人的中位OS高于非皮疹病人，表明皮疹是预测使用西妥昔单抗预后的敏感因素。与先前的研究一致，一项Meta分析表明，使用西妥昔单抗后出现皮疹病人比非皮疹病人的生存期、无进展生存期更长[18]。Holch等[19]将199例使用FOLFIRI化疗方案+西妥昔单抗的晚期结直肠癌病人纳入研究，2级和3级皮疹病人的总生存期明显高于无和1级皮疹，是判断预后的独立危险因素。

先前研究报道多达30%病人因皮肤不良反应而中止治疗[20]，本研究中所有皮疹病人均继续完成治疗，临床工作中做好充分的沟通和解释工作，监测、识别和早期治疗皮疹有助于缓解不良症状和痛苦，提高病人对治疗的依从性，改善他们的生活质量。护士在评估、预防和管理皮疹中发挥着关键作用，我院对皮疹的管理措施如下。①健康宣教，治疗前告知病人可能出现的不良反应，使其有充分的心理准备。对出现皮疹病人，向其解释皮疹是治疗有效指标之一，反应的严重程度与预后呈正相关，减轻紧张、恐惧心理。②生活指导：穿宽松、柔软的衣服；尽量避免太阳直接照射，户外活动需要注意戴帽子、太阳镜等防晒。每日两次涂抹保湿霜保持皮肤湿润，限制使用化妆品；沐浴时避免水温过热，清洗动作轻柔，选用性质温和、pH值为中性的洗浴用品。男性剃须前需要使用润肤剂和保湿剂，禁忌抓挠、挤压皮疹。③皮肤评估：每次治疗前对皮肤进行评估，注意皮疹颜色、湿润度、质地、分布。记录皮疹出现时间、持续以及缓解的时间。④皮疹的护理：1级皮疹一般观察或每日2次局部涂抹1%氢化可的松软膏；皮肤干燥瘙痒时使用薄酚甘油洗剂或复方甘油止痒乳等。2级皮疹需要在局部涂抹氢化可的松软膏基础上每日1次外用红霉素软膏，同时口服抗组胺药物(苯海拉明、西替利嗪等)。3级皮疹在2级皮疹基础上口服合适的抗菌药物治疗(多西环素或米诺环素)，至少口服1周[21]。

总之，皮疹是西妥昔单抗常见的不良反应，虽然降低晚期结直肠癌病人的生活质量，但是预示较好的疗效和预后，通过加强宣教和对皮疹的强化管理对维持病人治疗、避免中断至关重要。