半剂量与标准剂量替罗非班对中国老年急性冠状动脉综合征患者介入治疗的疗效及安全性分析：一项Meta分析

刘远良，李 彪，蒋作锋，主有峰，张少衡，王亚蓉，李荣森，李 丽

(暨南大学附属广州红十字会医院 心血管内科，广东 广州 510220)

血栓形成是急性冠状动脉综合征(ACS)的重要因素，而血栓形成与血小板聚集直接相关。替罗非班是一种剂量依赖性地抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的药物，可干预血小板聚集。研究表明，替罗非班能显著降低经皮冠状动脉介入(PCI)治疗后不良心血管事件的发生率[1]，相关指南也推荐其在临床使用[2]。高龄患者凝血功能(凝血酶活化纤维抑制剂、纤维蛋白原等增加)和器官代谢功能均产生变化，且其治疗依从性差，使其在使用抗血小板药物的常规治疗时，出血风险显著增加[3]。Li等[4]研究显示，对于非ST段抬高型ACS患者，通过减少替罗非班的维持剂量，能有效降低患者出血风险，且半剂量替罗非班的疗效与标准剂量差异无统计学意义。另有相关指南推荐，对于年龄≥70岁患者，需谨慎应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂[5]。现探讨半剂量替罗非班治疗对行PCI的老年ACS患者的疗效和安全性。

1 资料及方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型 均为随机对照试验(RCT)，且为中英文的全文文献。

1.1.2纳入与排除标准 纳入标准：符合相关文献关于ACS的诊断标准[6]；患者均为行PCI治疗的中国老年患者(年龄>65岁)。排除标准：合并心源性休克，研究2个月内已行其他介入治疗，合并肿瘤等严重影响生存疾病，存在抗凝治疗禁忌症(如半年内有出血性脑卒中或胃肠道大出血病史等)，对替罗非班过敏。

1.1.3干预措施 两组均给予替罗非班，标准剂量组根据最新国内专家共识组制定的《替罗非班在冠状动脉硬化性心脏病治疗的中国专家共识》[7]，具体用法为：替罗非班注射液于静脉或冠状动脉内推注10～25 μg/kg，继以0.075～0.15 μg/(kg·min)静脉滴注，持续至少24 h。半剂量组给予半剂量替罗非班，具体用法为：替罗非班注射液推注剂量与标准剂量组相等或减半，维持静脉滴注剂量为标准治疗组一半，即0.0375～0.075 μg/(kg·min)静脉滴注，两组维持剂量使用时间至少24 h。两组均常规予以氯吡格雷与阿司匹林抗血小板治疗。

1.1.4结局指标 ①临床疗效：观察心肌梗死溶栓治疗(Thrombolysis myocardial infarction, TIMI)术后前向血流3级情况；住院期间、1个月、3个月或6个月的复合终点心血管事件为主要心血管不良事件(MACE)，包括再发心绞痛、死亡、再发心肌梗死、靶血管血运重建。②安全性：血小板减少症和出血并发症情况。根据最新专家共识[7]，血小板减少症的定义为血小板计数<100×109/L或较用药前下降50%以上。严重出血包括符合TIMI出血分级标准或GUSTO出血分级标准的严重出血。轻微出血包括符合TIMI出血分级标准或GUSTO出血分级标准的轻微出血。

1.1.5排除标准 ①两组替罗非班维持使用时间不同；②研究样本量≤40例；③重复发表文献；④研究数据资料不可提取。

1.2文献检索 计算机检索Cochrane(检索时间至2021年1月12日)、PubMed(检索时间至2021年1月9日)、Embase(检索时间至2021年1月9日)、万方(检索时间至2021年1月3日)、CNKI(检索时间至2021年1月4日)数据库中相关的RCT。中文检索词：急性冠脉综合征、心肌梗死、不稳定型心绞痛、老年、替罗非班、随机对照试验。英文检索词包括：acute coronary syndrome、myocardial infarction、Angina, Unstable、aged、tirofiban、randomized controlled trial。

1.3文献筛选与质量评价 由2名研究者分别制作检索策略、逐步筛选文献、得出数据资料，然后进行互相检查。如果研究者们结论不一致，通过探讨或由第三者协助评估。纳入研究的方法学质量采用Cochrane系统评价员手册5.1.0针对RCT的偏倚风险评估工具进行评价[8]。

1.4统计学方法 采用RevMan5.3软件进行统计学分析。计数资料采用相对危险度(RR)及95%CI作为效应量，计量资料采用均数差(WMD)及95%CI作为效应量。各研究异质性采用Q检验和I2检验评价。若存在异质性较小(P>0.05，I2≤50%)时，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，各研究异质性较大时(P<0.05，I2≥50%)，采用亚组分析探讨异质性来源，若无明显临床异质性，采用随机效应模型分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索结果 初检出相关文献768篇，经逐层筛选后，最终筛选出符合要求的RCT共5项[9-13]，包括英文文献2篇、中文文献3篇。共入选病例596例，其中半剂量组300例，标准剂量组296例。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2纳入研究的基本特征与质量评价 纳入研究的基本特征见表1，方法学质量评价结果见表2。

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.3Meta分析结果

2.3.1临床疗效 4篇文献[9，11-13]报道了患者PCI术后TIMI前向血流3级情况，4篇文献[9-10，12-13]报道了MACE，其中包括再发心绞痛、死亡、再发心肌梗死以及靶血管血运重建。两组术后TIMI前后血流3级情况差异无统计学意义(P=0.36)，临床疗效方面，合并亚组分析结果显示，两组发生MACE、死亡、再发心肌梗死方面差异均无统计学意义(P>0.05)，见图2～5。

图2 两组PCI术后TIMI前向血流3级比较

2.3.2亚组分析 根据随访时间不同，将临床MACE、死亡、再发心肌梗死进行亚组分析。结果显示两组在住院期间、1个月、3个月或6个月，两组MACE发生情况差异均无统计学意义(P>0.05)，见图3。在死亡事件发生情况上，两组在住院期间、1月、3个月或6个月的发生情况差异均无统计学意义(P>0.05)，见图4。两组在再发心肌梗死发生情况上比较，在住院期间、1个月、3或6个月的发生情况差异均无统计学意义(P>0.05)，见图3～5。

图3 两组总MACE事件比较

图4 两组发生死亡情况比较

2.3.3安全性方面 5篇文献[9-13]报道了临床出血事件发生，其中4篇[9-10, 12-13]详细报道严重出血、轻微出血、血小板减少症发生情况。结果显示半剂量组临床出血事件概率低于标准剂量组[RR=3.70，95%CI=(1.89，5.00)，P<0.01]。半剂量组轻微出血事件概率低于标准剂量组[RR=2.43，95%CI=(1.35，4.39)，P=0.003]。两组严重出血事件以及血小板减少症的发生率差异均无统计学意义(P=0.07、0.61)，见图6～9。

图5 两组再发心肌梗死比较

图6 两组总临床出血事件比较

图7 两组轻微出血情况比较

图8 两组严重出血情况比较

图9 两组血小板减少症发生情况比较

2.3.4发表偏倚情况 对各个观察指标进行发表偏倚分析，结果显示半剂量与标准剂量治疗组在PCI术后TIMI前向血流3级情况、临床MACE事件发生情况、死亡、再发心肌梗死、总临床出血事件、轻微出血、血小板减少症发生情况呈对称的倒漏斗形分布，在严重出血情况上效应的点呈不完全对称的倒漏斗形分布，说明可能存在发表偏倚，见图10～17。

图10 PCI术后TIMI前向血流3级分布情况发表偏倚风险图 图11 两组MACE事件发表偏倚风险图 图12 两组死亡事件发表偏倚风险图 图13 两组再发心肌梗死事件发表偏倚风险图

图14 两组总临床出血发表偏倚风险图 图15 两组严重出血发表偏倚风险图 图16 两组轻微出血发表偏倚风险图 图17 两组血小板减少症发表偏倚风险图

3 讨 论

替罗非班的临床疗效已得到相关研究证实，但临床研究表明，年龄是使用替罗非班并发出血的最重要独立因素之一。Barakat等[14]对ACS行PCI 进行替罗非班治疗的荟萃分析，显示替罗非班可以减少 ACS 患者的30天内病死率及心肌梗死的复发率，但出血和血小板减少的风险增加。研究表明[15]，与非老年患者相比，老年患者在出院前使用大剂量替罗非班治疗获益更大，但出血风险也更高，提示对于老年患者使用高剂量的替罗非班治疗前，需进行密切风险评估。

本研究采用Meta分析探讨半剂量与标准剂量替罗非班对中国老年ACS患者介入治疗的疗效及安全性。结果表明，对于中国老年ACS且行介入治疗患者，半剂量替罗非班发生临床出血事件和轻微出血概率低于标准剂量替罗非班，两者临床疗效及大出血事件发生率差异无统计学意义。国内其他文献也报道相似结论[16-19]，可能与年龄>65岁是替罗非班治疗发生出血并发症的独立危险因素有关[20-21]。

本研究存在一定的局限性：①由于只检索了公开发表的文献，未检索相关灰色文献，可能存在选择性偏倚；②部分纳入RCT方法学质量不高，只有1篇文献详细介绍了具体随机分配方法[11]，且有2篇文献未采用盲法[9，12]，可能影响结果的论证强度。

综上所述，半剂量替罗非班对中国老年急性冠状动脉综合征患者介入治疗与标准剂量替罗非班疗效可能相当，且安全性更佳。由于本研究受纳入研究质量所限，其结论尚需更多高质量的RCT进行验证。