异甘草酸镁治疗抗结核药物性肝损伤疗效

杨智彬，邵艳芳，潘 丽，杨艳霞，杨宇溪，赵丽惠，曾荣昆，李 阳，王巧凤，王 聪，马世武

(1.昆明医科大学第六附属医院(玉溪市人民医院) a.感染科；b.检验科，云南 玉溪 653100；2.联勤保障部队第九二○医院感染科，云南 昆明 650032)

结核病(tuberculosis, TB)是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病，是全球关注的严重公共卫生问题。目前，我国结核病发病人数居世界第二位，严重威胁人民的身体健康[1]。抗结核药物是治愈并控制结核病流行的有效方法，但抗结核药物引起的药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)临床上非常多见，严重者可导致肝衰竭，甚至死亡。DILI发生机制复杂，迄今尚未充分阐明，其中药物直接肝毒性常可引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制[2-3]，而细胞因子参与针对药物代谢产物的免疫应答[4-5]。异甘草酸镁和多烯磷脂酰胆碱是临床常用作用机制不同的保肝药物，异甘草酸镁也是中国药物性肝损伤诊疗指南推荐的治疗药物[6-7]。目前比较两种药物治疗DILI患者细胞因子变化报道较少，本研究探讨两种药物对肝细胞损伤型为主的DILI患者细胞因子水平的影响，为临床医师制定治疗方案提供参考依据。

1 资料与方法

1.1研究对象 2016年2月至2019年12月昆明医科大学第六附属医院感染科住院和门诊符合DILI诊断标准[7]的轻度肝细胞损伤型患者，采用随机数表法分为观察组和对照组，观察组25例，男16例，女9例，汉族24例，彝族1例，平均年龄(40.04±18.58)岁；对照组25例，男15例，女10例，汉族23例，彝族2例，平均年龄为(43.44±17.94)岁。两组患者性别、年龄和民族等一般性资料方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)。排除合并病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝以及其他原因引起的肝损伤；并排除合并高血压、糖尿病、肿瘤、心脑血管疾病等慢性疾病。本研究通过医院伦理委员会审核[玉市医伦理(2016)1号]，入组研究对象均签署知情同意书。

1.2治疗方法 所有研究对象在使用抗结核药物同时，观察组给予异甘草酸镁注射液(江苏正大天晴药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20051942，规格：50 mg/支)，使用剂量150 mg/d加入5%葡萄糖注射液250 ml，静脉滴注。对照组给予多烯磷脂酰胆碱注射液(成都天台山制药有限公司，批准文号：国药准字H20057684，规格：232.5 mg/支)，使用剂量697.5 mg/d加入5%葡萄糖注射液250 ml，静脉滴注。两组患者疗程均为3周。

1.3实验室检查 分别于保肝治疗前、治疗后1周、2周、3周，采集空腹静脉血5 ml，离心取上清，分装在Eppendoff管中，统一编号置-80 ℃冻柜中保存，以备批量检测。采用德国罗氏Cobas c 701全自动生化仪检测血清总胆红素(total bilirubin, TBIL)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)和天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)，试剂为仪器配套试剂。采用法国STAGO-R Max全自动血凝仪检测凝血常规，试剂为仪器配套试剂。细胞因子检测的样本通过冷链外送至上海优宁维生物科技股份有限公司检测，采用 MSD QuickPlex SQ 120电化学发光免疫分析技术检测样本中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)、白细胞介素-10(interleukin-10, IL-10)、干扰素-γ(interferon-γ, IFN-γ)各因子表达情况。试剂购自美国Meso Scale Discovery(MSD)公司。

1.4疗效评定 显效：症状消失或明显改善，体征消失或好转，肝功能ALT、AST、TBIL正常；有效：症状改善，体征好转，肝功能指标数值降低为原有数值的50%或以下，未恢复正常；无效：未达到上述指标或病情加重[8]。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

2 结 果

2.1两组护肝治疗前后临床指标的变化 治疗前，两组患者ALT、AST、TBIL比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后1周、2周、3周，两组患者ALT、AST、TBIL较治疗前均降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后(1周、2周、3周)，观察组ALT、AST均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组和对照组患者TBIL比较，治疗后差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组护肝治疗前后肝功能指标变化

2.2两组护肝治疗前后血清细胞因子水平 治疗前，两组患者IFN-γ、IL-10、TNF-α比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后1周、2周、3周，两组患者IFN-γ、IL-10、TNF-α较治疗前均降低(P<0.05)。治疗后1周、2周、3周，观察组FN-γ、IL-10、TNF-α均低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组护肝治疗前后血清细胞因子比较

2.3两组患者临床疗效比较 观察组患者治疗总有效率显著高于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.01)，见表3。

表3 两组临床疗效比较[例(%)]

2.4细胞因子水平与ALT、AST、TBIL的相关性分析Pearson相关分析显示，两组治疗前、治疗后1周、2周、3周IFN-γ、IL-10、TNF-α细胞因子水平与ALT水平呈正相关关系(P<0.05)，与AST、TBIL水平无显著相关性(P>0.05)，见表4。

表4 两组细胞因子与肝功能指标相关分析

3 讨 论

DILI是抗结核药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害，是最常见且严重的不良反应，常导致治疗中断、失败、耐药[9-11]。因此，保肝治疗对抗结核药物肝损伤患者很重要。

既往发现抗结核药物DILI患者血清TNF-α和IL-10 随肝损伤程度加重升高[12-17]，细胞因子在抗结核药物DILI中发挥作用[4, 18]。本研究发现结核病患者发生DILI后，可以检测出较高水平的细胞因子IFN-γ，IL-10，TNF-α，抗结核治疗联合护肝治疗后细胞因子水平下降，并且细胞因子水平与ALT水平呈正相关关系，提示DILI后炎症因子参与疾病进展，其发生机制可能与药物特异性T细胞被激活增殖，分泌IFN-γ，IL-10，TNF-α等细胞因子有关[19]。

异甘草酸镁是第4代甘草酸制剂，临床上广泛用于肝炎的治疗[20-21]。本研究发现，在护肝治疗后，两组患者IFN-γ，IL-10，TNF-α均降低，观察组IFN-γ，IL-10，TNF-α均低于对照组，提示异甘草酸镁在减轻炎症反应、发挥抗炎作用、降低炎症因子水平较多烯磷脂酰胆碱明显，异甘草酸镁能够显著抑制INF-γ，TNF-α，IL-10等炎症因子的表达[22-26]，其机制可能是异甘草酸镁通过阻断NF-κB和MAPK信号传导通路抑制炎症，并下调活性氧产生和炎症介质[27]。而多烯磷脂酰胆碱可能与TLR-2介导的代谢重编程有关[28]。本研究Pearson相关分析显示，两组治疗前和治疗后IFN-γ，IL-10，TNF-α水平与ALT水平呈正相关，随着ALT下降，炎症因子水平也降低，提示IFN-γ，IL-10，TNF-α水平可能在一定程度上反映DILI情况。IFN-γ，IL-10，TNF-α水平与AST、TBIL水平无显著相关性，主要考虑与研究对象为轻度肝细胞损伤患者有关，以及细胞因子水平与抗结核治疗本身也有一定关联，以后仍需扩大样本量进一步研究。

综上所述，在改善DILI患者的肝功能方面，异甘草酸镁组效果好、起效快，优于多烯磷脂酰胆碱组，这可能与异甘草酸镁影响和降低细胞炎症因子相关。本研究为临床医师应对结核病患者发生轻度肝细胞损伤型DILI时，不中断抗结核药物而联合护肝药物完成抗结核治疗提供了药物选择和实践参考。