耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌的耐药性及临床特征与分布＊

余建洪，华浩东，陈 喻，张小丹，韦 英，张肃川

随着全球气候变暖［1］和抗菌药物的大量使用，抗生素耐药已成为全球健康的共同威胁［2］。肠杆菌科细菌作为临床标本中最常分离的细菌［3］，其耐药性备受关注，其中耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE）位列美国CDC“紧急”威胁等级的首位，被称为“噩梦细菌”［4］。不同国家、不同地区CRE 的耐药情况差异较大［5，6］。该文对笔者医院近4 年分离的CRE 进行分析，探讨其对患者住院费用和住院时间的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 菌株来源回顾性收集2016 年1 月—2019 年12 月在笔者医院微生物室分离出的肠杆菌科临床菌株，排除同一患者检出的重复菌株。

1.2 细菌培养、鉴定及药敏细菌培养按照《全国临床检验操作规程》（第4 版）操作，并剔除重复菌株，细菌鉴定及药敏采用VITEK 2-Compact 全自动微生物系统及配套产品，药敏试验常规加贴头孢唑林、头孢呋辛及美罗培南纸片（温州康泰生物有限公司产品），如厄他培南、亚胺培南或美罗培南仪器法为耐药，则采用E-test 条（郑州安图生物工程股份有限公司产品）复查，药敏判断折点参照2019年CLSI 文件标准。质控菌株为大肠埃希菌ATCC 25922 和铜绿假单胞菌ATCC 27853。

1.3 碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）的定义指肠杆菌科细菌中对亚胺培南、美罗培南或厄他培南任一种药物耐药的菌株。

1.4 患者临床信息收集通过查阅医院病案信息管理系统获得CRE 患者的临床信息，包括：医保类型、主要临床诊断、抗菌药物使用情况、有创机械通气情况、糖皮质激素使用情况、动静脉植管情况以及住院费用和住院天数等，同时收集碳青霉烯类敏感肠杆菌科细菌感染患者的住院费用和住院天数。

1.5 统计学分析采用WHONET 5.6 和SPSS 23软件对数据进行分析，根据CLSI 2019 年标准判断耐药率和敏感率，不同年度CRE 检出率比较采用χ2检验，P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 CRE 的检出情况2016 年—2019 年共分离出肠杆菌科细菌6962 株，其中CRE 185 株，检出率为2.66%。4 年间肠杆菌科细菌菌株数量逐年增长，前3 年CRE 检出率比较，差异无统计学意义（P>0.05），而2019 年较前3 年的CRE 检出率增长明显，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。185 株CRE中，前3 位为阴沟肠杆菌（34.05%）、大肠埃希菌（18.92%）和肺炎克雷伯菌（16.22%），其耐碳青霉烯类菌株的检出率分别为14.29%（63/441）、0.89%（35/3953）和1.87%（30/1602）。

表1 2016 年—2019 年CRE 的检出情况

2.2 检出CRE 的科室分布185 株CRE 主要分离于住院患者（98.38%），分布前三位科室为重症医学科、泌尿外科和儿科，其余科室分布见表2。

表2 2016 年—2019 年检出CRE 的科室分布

2.3 CRE 的标本类型及年龄分布按CRE 菌株数由高到低的标本类型依次为尿液（73 株，39.46%）、痰液（56 株，30.27%）、分泌物（28 株，15.14%）、血液（16 株，8.65%）、腹 水（7 株，3.78%）、胆 汁（2 株，1.08%）、脑脊液（2 株，1.08%）和胸腔积液（1 株，0.54%）。CRE 主要分布于51 岁以上人群（75.12%），其中71～80 岁最多见，占24.32%（45/185）。见表3。

表3 2016 年—2019 年CRE 感染患者的年龄分布

2.4 CRE 感染患者接受的治疗情况185 例CRE感染患者中，38.38%（71 例）只接受了1 种抗菌药物进行治疗，23.24%（43 例）接受了2 种抗菌药物治疗。而使用3 种及以上抗菌药物的71 例患者中，有43 例（60.56%）存在脓毒血症或感染性休克表现，其科室分布主要为重症医学科（39 例，54.93%）、普通外科（11 例，15.49%）和神经外科（8 例，11.27%）。在CRE 感染的患者中，有43 例（23.24%）进行了有创呼吸通气治疗，有23 例（12.43%）进行了静脉滴注糖皮质激素抗感染治疗，有12 例（6.49%）进行了动静脉植管治疗。

2.5 CRE 感染患者的住院费用和住院天数185例CRE 感染患者平均住院费用为66838 元、平均住院天数为29 d，较碳青霉烯类敏感肠杆菌科感染患者（平均住院费用及住院天数为39233 元及19 d），平均住院费用及平均住院天数均增长明显，增长额度分别为27605 元和10 d，增长幅度分别为70.46%和52.63%。

2.6 常见CRE 对抗菌药物的耐药性185 株CRE对青霉素类、头孢菌素类和氟喹诺酮类等抗菌药物耐药率较高（>54%），对碳青霉烯类耐药率也较高，其中美罗培南的耐药率最低，为48.1%，CRE 对氨基糖苷类耐药率较低，其中阿米卡星的耐药率最低，为21.6%。不同种CRE 的耐药结果为：耐碳青霉烯类阴沟肠杆菌对头孢呋辛、头孢曲松、头孢他啶的耐药率均为100%，其对阿米卡星的耐药率均最低，为30.2%；耐碳青霉烯类大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌耐药率表型相似，对头孢唑林、头孢呋辛和头孢曲松的耐药率为100%，其对阿米卡星的耐药率均最低，分别为20.0%和40.0%。见表4。

表4 CRE 对抗菌药物的耐药率和敏感率（%）

3 讨论

2016 年—2019 年共分离出非重复肠杆菌科细菌6962 株，其中CRE 185 株，检出率为2.66%，与重庆地区一致［7］。CRE 菌株前3 位为阴沟肠杆菌、大肠埃希细菌和肺炎克雷伯菌，与2019 年CHINET［8］相似，其中大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的耐碳青霉烯类菌株检出率分别为0.89%和1.87%，低于全国多中心研究［9，10］，可能与该院危重症患者相对较少和碳青霉烯类抗菌药物的使用条件严苛有关，而阴沟肠杆菌对碳青霉烯类耐药株检出率（14.29%）较高，与陈绵平等［11］报道中2016 年—2017 年水平一致。

185 株CRE 检出科室分布情况：重症医学科排第一位，与燕成岭等［12］报道一致，分析与重症医学科患者基础疾病多、感染症状重、广谱抗菌药物暴露及各种侵袭性操作等因素有关；泌尿外科位列第二，可能与导尿管使用频率高、生物被膜形成等因素有关［13］，同时留置装置是CRE 引起血流感染的潜在风险［14］，因此减少不必要的留置装置的使用有助于降低CRE 的发生；而排列第3 位的科室为儿科，可能与该院儿科床位在全院构成比高、微生物标本送检率较高等因素有关，同时儿科患者的抗菌药物使用局限（多使用头孢菌素等β-内酰胺类药物），从而增加其感染CRE 的风险［15］。在各种标本类型中，CRE 主要分离于尿液和痰液，表明CRE 主要来源于泌尿系统和呼吸系统感染患者，临床应尽量减少经泌尿道或呼吸道的各种侵袭性操作、加强呼吸机消毒清洁、严格执行CRE 患者的隔离，从而减少CRE 的交叉传播。不同年龄人群中，CRE 主要分离于51 岁以上中、老年患者，且随年龄增加CRE检出率呈现增长特点，原因为患者年龄越大，抗菌药物使用次数越多，抗生素选择压力越大，其中碳青霉烯类或阿米卡星的使用能增加CRE 的发生机会［16］，而左氧氟沙星的摄入量与CRKP 患病率呈正相关［17］，因此抗菌药物的合理使用对降低CRE 的发生具有重要价值。临床治疗方面：CRE 的抗菌药物选择多为2 种或2 种以上联合治疗，与文献［18］报道一致，原因为CRE 多见于重症患者，其基础疾病较多、感染症状较重，当出现脓毒血症或感染性休克表现时，需抗炎和多种抗菌药物联合治疗。与碳青霉烯类敏感肠杆菌科感染患者相比，CRE 患者的住院费用和住院天数明显增加，与Tabak 等［19］报道一致。

该院CRE 对氨基糖苷类耐药率较低，其中阿米卡星耐药率最低，与Alizadeh 等［20］报道一致，阿米卡星是治疗本地CRE 有效的抗生素。不同菌种CRE 的耐药情况：阴沟肠杆菌中耐碳青霉烯类菌株检出率为14.29%，在3 种碳青霉烯类抗菌药物中，厄他培南的耐药率最高，为96.8%，说明厄他培南对阴沟肠杆菌耐碳青霉烯类菌株的检出最敏感；耐碳青霉烯类大肠埃希菌对常见抗菌药物耐药率高，仅阿米卡星耐药率低于50%，与刁文晶等［21］报道一致，有文献［22］指出：柠檬醛对耐碳青霉烯类大肠埃希菌具有强大的抗菌和抗生物膜活性，临床治疗时可选择柠檬醛对耐碳青霉烯类大肠埃希菌进行辅助治疗；耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌对常见抗菌药物耐药率均较高，其中阿米卡星的耐药率最低，为40%，低于文献［23，24］报道，原因分析与该院重症患者相对较少、碳青霉烯类抗菌药物使用条件严苛等因素有关。

综上所述，该院CRE 感染部位以泌尿道和下呼吸道为主，主要分布于重症医学科和泌尿外科，以中老年人最多见，CRE 的感染会增加患者经济负担，延长其住院时间。建议临床各科室及医院感染控制部门积极采取措施，对重点人群、科室和部位进行重点监控，并严格把握各类抗菌药物的使用指南，以减缓CRE 的增加及暴发流行。