绝经相关肌肉减少症的诊治进展

李铁安

绝经后女性体内由于性激素水平的改变，会比男性更容易发生组织结构和器官功能的退行性改变。相关研究已证实，与绝经直接相关的骨骼、肌肉和脂肪成分的变化会直接导致绝经后老年女性机体活动能力的严重下降，降低其预期寿命和生命质量，同时造成沉重的社会及经济负担［1］。Irwin Rosenberg 在1989 年首次用肌肉减少症（sarcopenia，SAR）命名了与年龄增长相关的骨骼肌成分和功能的变化。SAR 是以进行性、广泛性的骨骼肌肌量的减少和（或）肌强度下降或肌肉生理功能减退为特点的临床综合征，是导致身体活动性下降的一种退行性疾病，更是导致绝经后女性跌倒致残的主要风险因素［2，3］。

有关SAR 与绝经的关系近10 年来才逐渐受到重视，国外在SAR 的基础和临床研究方面取得了一些进展，但国内有关SAR 的研究仍处于起步阶段。该文为厘清绝经与SAR 的关系，理解SAR 与绝经相关的发病机制，探讨绝经期女性SAR 的早期筛查方法和开展绝经激素治疗（menopause hormone therapy，MHT）在SAR 防治中的作用，对近年来此领域的文献做一综述，以加强妇科医师和骨科医师对于SAR 的共同认知，做好围绝经期和绝经后SAR患者的管理并实施规范化防治，以提高绝经女性的生活质量，促进绝经女性健康老龄化。

1 SAR 与绝经的关系

人体骨骼肌含量的峰值大约出现在25 岁左右，30 岁后随着年龄的增长，不论男女其肌肉的力量都会出现缓慢地衰退。39 岁前男女SAR 的患病率分别是20%和24%。而女性到了围绝经期和绝经后，由于卵巢功能的衰退，性激素水平分泌的降低，肌肉的含量和肌肉的力量会进入快速下降阶段，导致中老年女性SAR 的患病率比男性表现的更为严重。大多数女性卵巢功能衰退开始于40 岁，50 岁左右卵巢功能衰退会导致绝经。有关SAR 的流行病学研究表明，40～49 岁女性SAR 的患病率达到37%，比同年龄段的男性高出10%。50 岁后女性SAR 的患病率在60%，60 岁以上达到70%，而老年男性SAR 的患病率为50%［4］。这些数据表明，SAR 会伴随着绝经而出现，且绝经会加速疾病进程。

2 SAR 与绝经相关发病机制的研究

2.1 绝经期激素变化与SAR 的发生绝经是卵巢功能衰退的体现。由于绝经前后女性内分泌激素的变化，将发生一系列严重危害女性生命质量的健康事件，包括骨质疏松症、SAR、心血管疾病与老年痴呆等［5］。大量研究证实，雌激素、雄激素、胰岛素、生长激素和糖皮质激素等均与SAR 的发生密切相关。

基础研究证实，肌卫星细胞是17β-雌二醇的靶细胞，雌激素对骨骼肌的功能促进有积极作用。雌激素可以改善骨骼肌环境的IL-6、TNF-a 等炎症因子水平，从而促进肌卫星细胞的激活和增殖分化，加快骨骼肌的自身修复；雌激素具有抗蛋白分解的作用，由此减缓了老年女性骨骼肌蛋白的分解速率；雌激素还通过提高肌神经的敏感性从而提高身体的活动能力［6-8］。随着卵巢功能的衰退，雌激素水平的下降会使快肌纤维更容易发生功能丧失，从而促进SAR 的发展［9］。Messier 等［10］发现，围绝经期女性体内雌激素水平的大幅降低与SAR 肌肉质量的丢失密切相关。由此认为，绝经后女性雌激素水平的降低对SAR 的发生与发展有促进作用。

女性的围绝经期和绝经后同样存在着雄激素的生成减少，不仅表现为卵巢间质分泌睾酮（DHEA）能力的下降，肾上腺分泌硫酸脱氢表雄酮的能力也会随着年龄的增长而逐渐减少。体外试验揭示睾酮可促进星形细胞的数量，且为主要的调控因子［11］。临床研究结果表明，围绝经期女性硫酸脱氢表雄酮水平的降低与肌肉总量的减少以及肌肉力量的下降有关［12］。但有关雄激素与SAR 的关系尚存争议，大多数观点认为雄激素分泌的不足可促进骨骼肌蛋白质分解和肌肉流失，从而引发SAR［13］；但有观点认为雄激素补充治疗对肌肉质量的改善作用并不显著［14］。

绝经后女性雌激素水平的降低会伴发胰岛素抵抗和糖尿病的发病率持续升高，老年女性糖尿病患者SAR 的患病率显著高于血糖正常的人群［15］，其机制在于胰岛素不仅能加快肌肉内Ⅱ型肌纤维的蛋白质合成的翻译过程，又可通过刺激细胞内钙离子，增强肌肉收缩力。如果发生胰岛素抵抗，则肌肉的生长和收缩将受到抑制［16］。Kim 等［17］发现在40～59 岁女性人群中，有糖尿病和无糖尿病组之间SAR患病率有显著性差异（16.7% vs 4.1%，P=0.002）；60岁以上糖尿病患者中，SAR 患病率男性为19%，女性为27%，与血糖正常人群相比（男性5.1%，女性14.0%），差异有统计学意义。

绝经后由于下丘脑-垂体-生长激素轴功能的进行性衰退，生长激素和胰岛素样生长因子（Iinsulin-like growth factor-1，IGF-1）的分泌逐渐降低。生长激素能增加氮潴留和蛋白质合成，IGF-1 是肌肉修复和生长的主要介质，故生长激素与IGF-1 水平的下降参与增龄性肌肉萎缩的发生［18］。糖皮质激素通过抑制蛋白质合成并刺激蛋白水解，产生与胰岛素相反的分解代谢作用。绝经后下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能障碍表现为糖皮质激素的分泌增加，该过程亦参与了SAR 与胰岛素抵抗的发生发展［18］。

2.2 绝经伴发的衰老与SAR 的发生衰老会伴随绝经而出现。在人类漫长的进化历程中，肌肉、骨头和关节一直是为工作40～50 年而准备的。女性50岁以后，肌肉质量和力量分别以每年0.5%～1%和2%～3%的速度下降，因此在绝经后的30 年内，神经-肌肉功能的减弱是必然的。衰老导致的α 运动神经元的丢失和星状细胞功能的受损是SAR 发病的两大关键因素。老年女性α 运动神经元的丢失会达50%，将导致Ⅱ型肌纤维因失去神经支配而萎缩、丢失，直接导致肌肉的协调性下降和肌肉强度的减弱。星状细胞数量和募集能力的下降，在应对肌肉损伤时同样会发生修复困难，直接影响肌肉损伤后力量的恢复。另外，与衰老相伴的全身慢性炎症状态是SAR 重要的危险因素［19］。有研究发现，具有分解代谢活性的炎性细胞因子如IL-6、TNF-α 与合成代谢因子如性激素、IGF-1/GH 的比值降低是导致SAR 发生的主要原因［20］。Elena Zoico 等［21］经过对棘旁肌活检发现肌纤维化值越高，高敏C 反应蛋白（High sensitive-C reactive protein，hs-CRP）水平越高，由此看出炎症因子对SAR 的发生有促进作用。

2.3 绝经伴发的肥胖与SAR 的发生肥胖会伴随绝经而出现。雌激素分泌的减少会出现下丘脑与垂体功能的功能亢进以及自主神经的功能紊乱，引发食欲亢进而肥胖。与增龄相关的运动能力下降同样是绝经后女性肥胖的主要因素。肥胖是体内脂肪成分的增加或者脂肪成分在体内的重新分布，脂肪细胞会渗入肌肉组织中［22］。绝经相关的骨骼肌质量的下降会伴随肌纤维内脂肪细胞体积的大量增加，Jubrias 等［23］研究发现绝经后女性骨骼肌内脂肪的含量是青年女性的2 倍，这种变化导致肌肉强度和肌肉力量的显著下降，SAR 与肥胖同时存在的状态，称为肌少症性肥胖（sarcopenic obesity，SOB）［24］。SOB 会加剧SAR 的进展，其机制在于脂肪细胞的肥大，增生和活化会导致促炎巨噬细胞和其他免疫细胞的聚集，以及各种脂肪因子的分泌异常，这些异常分泌的脂肪因子和免疫细胞释放的细胞因子、趋化因子一起形成局部促炎状态［25］。此外，肥胖脂肪组织的特点是过度产生和破坏储存脂质的能力，脂质会在骨骼肌外积聚。这些肌内脂类及其衍生物诱导线粒体功能紊乱，其特征是β-氧化能力受损，活性氧生成增加，提供脂毒环境和胰岛素抵抗，并增加某些促炎性肌动蛋白的分泌，这些肌动蛋白可通过自分泌或旁分泌方式促进炎症因子的分泌。总之，这些肌动蛋白可能在炎症时加剧，也支持形成慢性低度全身炎症的过程，总体上建立一个维持骨骼肌炎症的有害恶性循环，从而触发和支持SAR 的发展［26］。

3 绝经女性SAR 的筛查和诊断

目前国际上对SAR 尚无统一的筛查方法和诊断标准。2014 年亚洲SAR 工作组（AWGS）根据2010 年欧洲老年人SAR 工作组（EWGSOP）的诊断标准，对亚洲人群SAR 的诊断标准做出了调整［27，28］：（1）肌量减少：采用双能X 线吸收法或生物电阻抗法测定四肢骨骼肌指数（ASMI），ASMI<5.4 kg/m2（吸收法）或<5.7kg/m2（阻抗法）。（2）肌肉功能下降：日常步速<0.8 m/s。（3）肌力下降：优势手的握力<18 kg。满足第（1）加上（2）、（3）中任意一条，可诊断为SAR。2016 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会［29］建议SAR 的筛查与评估步骤如下：（1）先行步速测试，若步速≤0.8 m/s，则进一步测评肌量；步速>0.8 m/s 时，则进一步测评手部握力。（2）若静息情况下，优势手握力>18 kg，则排除SAR；若<18 kg，则要测评肌量。（3）若肌量正常，则排除SAR；若肌量减少，则诊断为SAR。鉴于上述国内外SAR 的筛查和诊断项目耗时费力，故在临床实践中一直阻滞了SAR 的快速临床诊断。目前多项研究推荐将SARC-F 量表（Strength，Assistance walking，Rise from achair，Climb stairs and falls，SARC-F）作为一种快速简易诊断SAR 的有效手段［30］，SARC-F 量表由五个评估项目组成：肌肉力量、辅助行走、座椅起身、爬楼梯和跌倒；得分范围为0～10 分，得分≥4分即为SAR。有研究表明，SARC-F 量表敏感性和特异性与使用EWGSOP 诊断标准相似［31］。

鉴于我国SAR 的研究刚刚起步，建议妇科医师要对SAR 有足够的认知，一定要重视围绝经期和绝经后女性SAR 的早期筛查。更年期特色专科门诊工作中可将SARC-F 量表中的筛查项目列为常规，对于筛查异常的患者应建议其转诊骨科治疗。这样可以实现围绝经期和绝经后女性多学科的综合健康管理，以达到早期诊断和早期干预SAR 的目的。

4 绝经女性SAR 的防治

SAR 对绝经女性的危害包括活动受限、发生跌倒和脆性骨折的风险。SAR 会使绝经后女性的独立活动能力受到限制，例如影响走路、提物或爬楼梯等动作。Menant 等［32］通过对419 名社区老年人下肢力量、平衡力、活动能力进行评定和跟踪随访，发现SAR 患者在倾斜平衡、步进反应时间、步态速度和移动性测试中表现不佳，且在家跌倒的可能性比非SAR 的同龄人高43%。与非SAR 患者相比，SAR 患者的起跳持续时间延长，且ASMI、握力和步速均较低［33］。SAR 患者活动受限后将导致久坐，缺乏运动，进而肌膜完整性降低、肌膜损伤增加、膜氧化还原环境改变，促进SAR 的进展，形成恶性循环［34］。SAR还会导致其患骨质疏松症的风险显著增加。Samu Sjoblom 等［35］对590 例绝经女性的横断面研究表明，SAR 患者骨质疏松的发生风险较非SAR 者增加12.9 倍，骨折风险增加2.7 倍。总之，SAR 和骨质疏松症均会伴随着绝经而出现，它们交织在一起，可显著增加绝经后女性跌倒的风险，脆性骨折作为跌倒的后果，严重影响了老年女性的生活质量和存活率［36］。肌肉骨骼疾病已经成为21 世纪严重的公共健康问题，目前主要的防治措施包括营养疗法、运动疗法和药物治疗等［37-39］。

4.1 营养疗法蛋白质摄入量与肌肉的质量和力量呈正相关，机体从食物中吸收的蛋白质可促进肌肉蛋白质合成。2015 年国内营养学会专家共识［40］指出，在抗阻训练后补充含有乳清蛋白和酪蛋白的牛奶和鱼油能使老年人肌力和肌肉蛋白的合成能力显著提高；补充维生素可有效改善老年人的四肢肌肉力量。最近的证据［41］支持健康老年人蛋白质摄入量建议为1.0～1.2 g/kg·d；平均分布的进餐蛋白质摄入量或每餐最少蛋白质可能有益。此外，维生素D补充量为800～1000 U，特别是维生素D 状态较低时，ω-3 多不饱和脂肪酸3 g/d 可能有利于身体功能、肌肉质量和力量，为预防肌细胞减少和功能下降的重要干预策略。

4.2 运动疗法运动是防治SAR 的重要手段，运动可以帮助个体获得和保持肌量和肌力、增加骨强度、同时防治肥胖。但目前对防治SAR 所需运动的具体强度和时长尚无定论，建议绝经后女性运动方式的选择要因人而异，身体条件不受制约的可采取适当的有氧运动和抗阻运动。一般情况下，推荐进行的有氧运动为中等强度的健步走训练，抗阻运动需运用哑铃等器械［42］。

4.3 药物治疗绝经激素治疗（MHT）在大量的基础研究中被证实可以减少与年龄相关的肌肉含量损失、肌肉功能的丧失以及骨骼肌中脂肪组织的积累［43］。MHT 可以通过提高抗阻力训练后骨骼肌的蛋白质合成速率，对骨骼肌和肌腱的结缔组织均有合成代谢作用，还可以影响基质的结构和力学性能。MHT 可影响细胞骨架和细胞基质蛋白等基因的表达，对IGF-I 有刺激作用，并在IL-6 和脂肪因子调节中发挥作用［44］。蛋白质糖基化是O-GlcNAc 转移酶（OGT）介导的一种重要的翻译后调控机制。OGT将O-GlcNAc 部分连接到蛋白质上，而OGlcNAcase（OGA）则催化O-GlcNAc 的去除。在骨骼肌中，O-glcN 酰化的持续增加与肌肉萎缩有关。27名50～57 岁的女性参与了一项为期1 年的随机安慰剂对照试验发现，MHT 抑制了OGT mRNA 上调，增加OGA mRNA 表达水平，OGT/OGA 基因表达比例的变化与膝伸肌截面积的变化呈负相关，这可能是MHT 预防衰老性肌肉质量损失的机制之一［45］。

大多数临床研究中MHT 同样被证实可以提高肌肉质量和骨骼密度，减少脂肪含量。Hansen 等［46］研究发现绝经后女性每天补充2 mg 雌二醇，在32和64 周的随访中发现脊柱和髋骨密度较对照组增加5.4%～7.6%，腹部脂肪与瘦软组织比值下降18%。但Follis 等［47］研究发现MHT 组与对照组相比，在MHT 应用第3 年的随访中，MHT 组的瘦体重损失较低；然而，在随访的第3 年和第6 年之间，这种联系发生逆转，表明使用MHT 治疗SAR 有短期益处，但没有长期益处。笔者认为，MHT 对SAR 防治的应用效果受雌激素剂量、用药时间、运动、饮食和药物等多种因素影响，不同的应用时机也会出现应用效果的明显差异，因此需要更多设计良好的临床研究才能得出更加科学的结论。

脱氢表雄酮（DHEA）和睾酮是治疗老年男性肌萎缩的重要选择，但在老年女性中的研究结论不一。Kenny 等［48］对99 名绝经后SAR 女性进行研究，试验组给予50 mg/d DHEA，对照组给予安慰剂，6个月后试验组女性下肢力量和功能得到显著改善。而Nair 等［49］给予60 岁以上的受试者每日补充50～100 mg 脱氢表雄酮，3～9 个月后并不能有效提高肌力和改善体成分。因此，DHEA 补充剂治疗SAR 的临床有效性仍需进一步研究。

SAR 是与绝经内分泌激素变化、衰老、肥胖、慢性炎症机制相关的复杂疾病。尽管目前对于SAR 的研究仍处于起步阶段，对于SAR 的筛查标准和治疗方案仍存有争议，但在围绝经期早期进行筛查、营养干预、推荐适宜的有氧抗阻运动、同时给予积极的MHT 治疗可显著改善绝经后女性的肌肉量和肌力。随着家庭-社区-社会预防措施和科普教育的进行，骨科和妇产科医师联手开展多学科合作的模式必能将SAR 对绝经后女性的危害降至最低，对实现健康中国有极大的社会意义。