重复经颅磁刺激（rTMS）治疗双相抑郁的疗效及安全性评估*

杨子民

（广东省佛山市顺德区伍仲珮纪念医院 佛山528300）

双相抑郁（Bipolar Depressive Disorder,BDD）是指双相障碍（Bipolar Disorder,BD）时相中的抑郁发作状态，在BD病程中占有大部分时间，且临床表象复杂，致残率高，且有将近20%患者死于自杀，对社会造成危害性。以往被批准用于治疗BDD的药物包括氟西汀/奥氮平混合物、喹硫平、鲁拉西酮等，有抗抑郁的作用，但单药治疗存在转躁风险，甚至会引发快速循环发作，因此药物治疗效果有限[1]。重复经颅磁刺激（rTMS）是基于经颅磁刺激基础发展而来的神经电生理刺激疗法，能改变患者大脑局部皮质代谢、兴奋性以及脑血流，从而起到治疗神经系统病症的目的，且操作安全简单、具有无创性，将其用于BDD联合治疗中效果显著。本研究探讨在喹硫平药物治疗基础上联合rTMS对BDD的临床疗效，并评估安全性。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020年3月~2021年3月我院收治的BDD患者60例，按随机数表法分为对照组和实验组各30例。对照组男22例，女8例；年龄29~66岁，平均（43.72±4.28）岁；病程3~10年，平均（6.05±0.70）年；存在家族阳性病史7例。实验组男21例，女9例；年龄28~65岁，平均（44.02±4.19）岁；病程2~12年，平均（6.09±0.51）年；存在家族阳性病史9例。两组患者一般资料均衡可比（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审批通过（审批文号20200321）。纳入标准：符合《精神障碍诊断与统计手册（第5版）》[2]中双相Ⅰ型或Ⅱ型障碍抑郁发作诊断标准；年龄≥16岁，学历在小学以上，具备足够的视听水平和理解能力；患者及其监护人均签署知情同意书。排除标准：存在出血倾向，合并严重高血压、心脏病；存在心、肝、肺、肾功能性衰竭；存在颅内感染、颅内肿瘤、颅内血管金属支架置入、使用植入式电子装置；有磁疗禁忌证；治疗期间呼吸、心率、血压异常变化；深度酗酒、近期神经兴奋性药物使用史、特发性癫痫或未加控制癫痫；妊娠期或哺乳期。

1.2 治疗方法 两组患者均采取富马酸喹硫平片（国药准字H20184089）治疗，起始剂量为50 mg/d，在1周内调整至300~600 mg/d。在此基础上，实验组增加rTMS治疗，磁场刺激仪为深圳英智科技有限公司生产的脉冲磁场刺激仪（国械注准20203090466），先测量患者运动阈值（MT），在理想头皮位置进行一次磁刺激，以引起右第一骨间外侧肌运动，随后选择左背侧前额叶皮质对应部分进行刺激，侧面与头顶部平均间距约6 cm，前面与耳根部线相距1 cm，通过最低刺激力度判断MT强度，初始刺激时选择最大强度的25%，随后每次稳定增加1%，直到10次刺激中至少有5次以上可引起外侧肌运动，此时的输出强度判定为MT值。磁刺激参数设置为：频率10 Hz，强度80%，以30次单脉冲为1串，每天刺激34串，之间间隔25 s，每天共刺激1 020次。持续刺激5 d后休息2 d再开始下一阶段的刺激，持续治疗6周。对照组增加假刺激治疗，刺激参数和时间与实验组相同，开始刺激时切断线圈电流，但要让患者仍然能听到与真实磁刺激频率相同的“滴答电流声”。

1.3 观察指标 （1）临床疗效，采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）进行评定，分数越高表示临床症状越严重。痊愈：HAMD总分≤7分；有效：与基线比较HAMD总分降低幅度≥50%；未满足以上条件为无效。总体有效率=（痊愈例数+有效例数）总例数×100%。（2）不良反应，采用副作用量表（TESS）对不良反应进行评估，＞2分即视为存在不良反应，包括兴奋激越、活动增加、静坐不能、头痛。（3）转躁情况，采用贝克-拉范森躁狂量表（BRMS）结合临床症状判断患者转躁情况，0~5分为无明显躁狂症状，6~10分为存在肯定的躁狂症状，22分以上为严重躁狂，统计转躁率。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件分析处理数据，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料用率表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后HAMD评分及临床疗效比较治疗前、治疗第4周末、第6周末两组HAMD总分对比，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗第2周末实验组HAMD总分低于对照组（P＜0.05）。见表1。实验组痊愈12例、有效13例、无效5例，对照组痊愈10例、有效8例、无效12例，实验组总体有效率83.33%（25/30）高于对照组60.00%（18/30），差异有统计学意义（χ2=4.022，P=0.045）。

表1 两组治疗前后HAMD评分对比（分，±s）

表1 两组治疗前后HAMD评分对比（分，±s）

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2.2 两组不良反应发生情况比较 两组不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组不良反应发生情况比较

2.3 两组转躁情况比较 对照组有1例患者在第4周假刺激后出现轻度躁狂，BRMS评分为11分，但患者未经药物干预2 h后自行缓解并顺利接受了后续治疗，未再有躁狂发作。实验组未出现转躁情况，对照组转躁率为3.33%，实验组为0.00%。两组转躁率对比，差异无统计学意义（χ2=1.017，P=0.313）。

3 讨论

双相障碍（BD）是心境障碍的常见类型，是指既存在躁狂或轻躁狂发作，又存在抑郁发作风险的慢性复发性精神疾病，BD病因目前仍未完全明确，临床研究认为心理、生物学因素和社会环境因素在发病过程中起主导作用[3]。BD呈现发作性特征，根据发作特点可将临床表现分为抑郁发作、躁狂发作或二者混合发作。BD患者的抑郁期要比躁狂期更长，且病情迁延难愈，对患者工作、学习、家庭、生活均会造成不良影响，且在治疗缓解期，患者不良心理会逐渐累积，最终造成不可忽略的影响，甚至产生自残、自杀倾向，因此改善患者精神状态和抑郁趋势是保证患者生命安全的有效措施。BDD的发病机制和临床症状较为复杂，以往多采取喹硫平单药治疗，其属于二苯并硫氮 类非典型抗精神病药物，对多巴胺D2、5-羟色胺（5-HT）、组胺以及H1、α1、α2等神经递质受体亲和力明显，但喹硫平的抗组胺和抗胆碱能作用会导致患者学习和记忆功能受到不良影响[4]，且容易导致一定数量的患者转相，出现躁狂发作。本研究结果显示，治疗前、第4周末、第6周末两组HAMD总分对比，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗第2周末实验组HAMD总分低于对照组（P＜0.05）。实验组总体有效率高于对照组（P＜0.05）；两组不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组转躁率对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。原因分析为：（1）rTMS利用脉冲磁场对中枢神经系统产生作用，以感应电流调节神经细胞动作电位，从而影响神经电生理活动。rTMS对BDD患者神经系统的干预相对局部，且能选择性调节大脑情感环路活动，其中背外侧前额叶皮质（DLPFC）是rTMS改善抑郁情绪的主要脑区[5]，rTMS对左侧前额叶背外侧区（DLPFC）高度相关的动机、情感、觉醒脑区有调节作用，包括丘脑、纹状体、前扣带回等，以高频刺激左侧DLPFC对BDD患者抑郁情绪有显著改善作用。（2）rTMS对大脑边缘和局部系统等区域的异常皮质有改善作用，并可提高脑血流灌注，对不同脑区内的氨基酸水平和单胺类神经递质水平起到调节作用，从而抑制血清皮质醇和促肾上腺皮质激素表达，增加脑源性神经营养因子（BDNF）在中枢神经系统中的表达[6]，有利于迅速改善抑郁症状，因此实验组患者HAMD-17总分更低，且起效时间更早。（3）目前尚未有研究证实rTMS对BDD患者心血管功能的不良影响，有研究则认为rTMS对患者认知功能有部分改善作用[7]。rTMS常见不良反应有头痛、活动增加等，其引发头痛的机制与肌肉紧张性收缩有关，属于短暂性轻度紧张性头痛，可自行缓解，活动增加则可能与患者耐受性、睡眠不良导致神经兴奋有关，但症状同样短暂，不影响正常治疗。（4）在转躁方面，rTMS治疗期间并未出现躁狂，而单药治疗联合假性刺激有1例轻度躁狂，提示单药治疗仍存在转躁风险，而rTMS联合药物治疗可减少喹硫平用药剂量，一定程度上能控制转躁风险。

综上所述，rTMS治疗双相抑郁能有效控制抑郁情绪，提高治疗效果，起效时间更早，且安全性高，不增加躁狂发作风险，可作为治疗双相抑郁理想疗法。