一氧化二氮滥用致肺栓塞的临床分析

王 丽，李 悦，赵雪梅，安树昌，铁常乐，王 倩，汪仁斌，张 瑾，王天祎，段晓慧，董明睿，刘 芳★

（1.清华大学第一附属医院 神经内科，2.放射诊断科，3.呼吸科，北京 100016；4.中日友好医院 神经科，5.胸外科，6.检验科，北京 100029）

一氧化二氮（nitrous oxide，N2O）俗称笑气，是一种无色、微甜的小分子无机化学物质，被广泛应用于麻醉、镇痛领域，已在临床应用了150 多年[1]。因吸入N2O 后会在短时间内产生快感，加之青少年喜欢追求新鲜刺激，将其视为聚会时“调动气氛” 的物品，上瘾者可以连续吸入成百上千支。N2O 滥用在世界各地有愈演愈烈的趋势，近5年滥用笑气现象逐步从国外蔓延到国内。N2O 相关神经系统损害如脊髓亚急性联合变性[2]以及周围神经病变[3]逐渐得到关注。本研究团队自2015年10月收治国内第1 例因为吸食笑气成瘾导致瘫痪的患者以来[4]，目前已接诊来自全国各地的“笑气中毒”患者一百余例。我们临床研究笑气滥用致脊髓[2]、周围神经[3]、精神及认知损害[5]的同时，发现少部分患者出现胸闷、憋气、呼吸困难以及发热等呼吸系统症状，被确诊为多发肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。由于国内外对N2O 滥用致肺栓塞的报道甚少，本研究选取4 例N2O 滥用致神经系统损害病程中合并PE 患者，系统回顾分析其临床和影像学特点，探讨可能的发病机制，以提高临床医师对N2O 滥用危害的认识。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2019年1月～2020年12月在中日友好医院和清华大学第一附属医院神经内科就诊的N2O 滥用致神经系统损害病程中合并肺栓塞患者4 例。全部为男性，年龄21～29 岁，平均24.75±3.50 岁。N2O 接触史：3～24 个月，平均接触时间13.50±9.04 个月。发病前均频繁大量吸食N2O。本研究为横断面研究，通过中日友好医院伦理委员会审核批准（编号：2018-34-K25），所有受试者及其家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择入选标准

（1）病程中明确的吸食N2O 史；（2）肺栓塞诊断均符合2018年中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组制定的《肺血栓栓塞症诊断与预防指南》[6]。

1.3 临床资料收集

由神经专科医师对所有患者进行详细的临床资料登记（包括性别、年龄、病史、家族史等）并进行全面的内科及神经系统查体，同时完善实验室检测、肺动脉CTA、颈胸椎磁共振及神经电生理检查。急性肺血栓栓塞症（APTE）直接征象包括：肺动脉内低密度充盈缺损、 轨道征或完全充盈缺损、远端血管不显影；间接征象包括：肺梗死或盘状肺不张、 中心肺动脉扩张及远端血管分布减少或消失等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床表现及特点

表1 示，4 例患者均长期大量吸食N2O，其中1 例表现为胸痛（病例1）、2 例表现为胸闷伴有呼吸困难（病例1 和2）；1 例伴有发热、咳嗽（病例2）。其中3 例伴下肢水肿。4 例患者均有肢体麻木、无力、认知或精神受损症状，其中3 例有足下垂、 行走困难，2 例有排尿困难。病例1 和病例2就诊神经内科前曾因胸痛或胸闷于当地医院呼吸科诊断为肺栓塞。病例3 和病例4 无明显临床表现，于神经内科诊治时筛查出肺栓塞。

表1 N2O 滥用致肺栓塞患者的临床表现及特点

2.2 实验室检测

表2 示，4 例患者中1 例维生素B12水平降低（其余3 例入院前已补充维生素B12），3 例血同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）水平异常增高且存在MTHFRC677T 基因突变，2 例血红蛋白（HGB）含量下降。4 例患者出现肺栓塞时D-二聚体均升高，2 例纤维蛋白原水平升高，2 例纤维蛋白原降解产物明显升高。

表2 N2O 滥用致肺栓塞患者的实验室检测结果

2.3 动脉血气分析

所有患者出现可疑急性肺栓塞时均完成动脉血气分析检查，其中3 例氧分压下降，2 例氧饱和度下降。平均pH 值为7.44±0.02，平均CO2分压为38.27±2.99mmHg，平均氧分压为73.68±8.49 mmHg，平均氧饱和度为94.15±2.94%。

2.4 影像学检查

4 例患者行肺动脉CT 造影（CTA）检查均确诊为肺栓塞，均表现为双侧肺动脉栓塞（图1、图2A，见封二）。3 例患者超声发现下肢深静脉血栓形成。3 例患者颈胸椎磁共振发现脊髓后索 “倒V”征（图2B，见封二）。

图1 病例3患者肺动脉CTA发现右肺下叶肺动脉分支近段栓塞（A.横断面；B.冠状面；C.矢状面）。图2 病例4患者影像学检查。A.肺动脉CTA显示左肺下叶前内基底段和外基底段动脉近段栓塞（明显充盈缺损）；B.颈椎MRI T2序列，第4颈髓后索倒V型高信号。图3 病例2肺栓塞后3个月复查肺动脉CTA，示左肺下叶外侧基底段胸膜下梗死灶。

2.5 神经电生理检查

4 例患者均出现神经源性损害，感觉和运动神经均受累。运动神经传导显示远端运动潜伏期延长、 运动传导速度减慢、 复合肌肉动作电位降低，下肢运动神经病变严重程度明显重于上肢；感觉神经传导显示感觉神经传导速度减慢、 感觉神经动作电位波幅降低，下肢感觉神经病变严重程度明显重于上肢。

2.6 治疗及预后

4 例患者均予抗凝治疗 （病例1 急诊接受阿替普酶溶栓治疗），症状均有好转。病例2 肺栓塞后3 个月复查肺动脉CTA，血栓较前减少，遗留左肺舌段及下叶外侧基底段栓塞，左肺下叶外侧基底段胸膜下梗死灶（图3，见封二）。

3 讨论

因为N2O 在包括我国在内的很多国家未被列为毒品，所以很多人想当然地认为它对人体无害，青少年N2O 滥用逐年增多。2019年在超过30个国家进行的全球毒品调查，显示在被调查人员最受欢迎的物质中N2O 位居第十[7]。从使用者及研究人员的报告看，N2O 滥用同一些列入管制毒品极其相似，具有类似的性质、过程和成瘾发展的可能性[8]，而且其使用者绝大多数为青少年，危害不容小觑。N2O 作为吸入剂滥用可以引起全身多系统、 多器官损害。目前国内外研究多关注N2O相关神经系统损害，关于N2O 与静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE） 相关性的研究仅有个案报告[9，10]，国内尚未见类似报道。

Dimaio 和Garriott 等[11]曾报道4 例急性N2O中毒死亡病例，尸检发现肺栓塞是主要的致死原因。本研究发现长期滥用N2O 可能会增加肺栓塞和深静脉血栓 （deep vein thrombosis，DVT） 的风险。其可能的发生机制：N2O 通过不可逆氧化维生素B12的钴中心成为其他钴胺素类似物，并优先被排出体外，引起维生素B12失活或缺乏，快速抑制蛋氨酸合成酶活性，不能将HCY 转化成甲硫氨酸，导致高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteine，HHcy）[12～14]。HHcy 已被发现是动脉和静脉血栓形成的中间因素[15]。本研究4 例患者均为青年男性，并非静脉血栓高危人群。入院全面筛查，无遗传性危险因素，考虑为获得性静脉血栓。3 例患者体型肥胖，易出现血液高凝状态[16]。4 例患者均有大量吸烟史，其中3 例患者有HHcy，易引起血管内皮损伤[16]。近年来多项研究显示HHcy 与VTE 密切相关，已成为独立危险因素，HHcy 可增加炎症反应与氧化应激，促进了静脉血栓的发生、发展。并且，血浆Hcy 水平与VTE 患者的病情严重程度及预后相关[17]。病例2 以胸闷伴嗜睡首先就诊于呼吸内科，诊断为肺栓塞，进一步排查病因，发现Hcy 显著升高。患者未向医生提供吸食N2O史，也不知道N2O 滥用的危害，出院后继续大量吸食N2O 1 个月后出现肢体无力，不能行走。Den 等报告1 例由N2O 滥用引起的主动脉弓血栓患者停止使用N2O 后，HCY 水平降低，但再次复吸后，HCY 则显著 上升[18]。另外，病 例1、2、3 均有MTHFR 基因C677T 位点突变，可引起MTHFR 活性降低，进一步增加HHcy 及深静脉血栓形成的风险[19]。

本研究4 例患者均长期滥用N2O，经常处于醉生梦死的状态，从醒来就吸，吸到睡觉，长期久坐不动，运动明显减少，另外，长期滥用N2O 引起脊髓及周围神经病变，出现下肢无力，静脉回流障碍，导致下肢水肿。病例1 肺栓塞前1 个月因下肢无力卧床，病例2 怕被家长发现，常躲在车里吸食。病例4 瘫痪严重伴下肢明显水肿。此3 例患者均有下肢肿胀，超声发现下肢深静脉血栓形成。下肢无力瘫痪导致静脉血流淤滞[16]是肺栓塞、深静脉血栓的促进因素。因此，N2O 滥用致肺栓塞主要来自深静脉血栓。

根据病史和检查资料，N2O 滥用可能是这些年轻人肺栓塞的关键环节，即使同时存在其他静脉血栓形成的危险因素。因此，长期N2O 滥用的青少年也是静脉血栓的高危人群。本研究发现，合并肺栓塞患者存在血浆D-二聚体升高、呼吸道症状或下肢肿胀，可作为此类患者的预警指标之一，值得临床医师重视，必要时尽快完善肺动脉CTA，减少误诊。对此类患者，除常规抗凝或溶栓治疗外，还需补充维生素B12和叶酸纠正HHcy，加强教育、避免复吸以防止PE 复发。