食管癌免疫治疗研究进展

夏静，仓顺东

(河南大学人民医院/河南省人民医院 肿瘤内科，河南 郑州 450003)

食管癌是全球高度致命的癌症之一。据最新资料显示，食管癌发病率在全球所有癌种中居第8位，病死率在全球所有癌种中位居第6位，且临床上大多数患者在确诊时已被诊断为晚期食管癌，晚期食管癌患者预后较差，病死率极高[1-2]。食管癌在组织病理学上主要分为鳞状细胞癌和腺癌，发病率在地理区域、组织病理学上存在显著差异，西方国家多为食管腺癌，且发病率呈逐年上升趋势，而我国大部分为鳞状细胞癌。虽然治疗食管癌的药物不断进步，但晚期食管癌患者5年生存率仅为5%[1]。随着肿瘤免疫治疗的兴起，特别是一些免疫检查点抑制剂在晚期非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌等治疗上获益后，越来越多的研究者把目光聚集到食管癌免疫治疗这一新兴的治疗方式上。免疫治疗主要是通过机体免疫细胞如细胞毒性T淋巴细胞识别等功能去诱导肿瘤细胞溶解与凋亡，主要目的是通过增强肿瘤细胞的靶向性提高机体免疫反应，免疫治疗已在多个癌种中显示出令人鼓舞的疗效[3-5]。本文就免疫检查点抑制剂、过继性细胞治疗、肿瘤疫苗、溶瘤病毒等几个方面对食管癌免疫治疗作一简要概述。

1 免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂主要是通过作用于机体淋巴细胞或肿瘤表面的免疫检查点，阻断肿瘤细胞作用的链条，以达到抗肿瘤目的。在机体淋巴细胞表面，程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein-1，PD-1)与肿瘤细胞表面的细胞程序性死亡-配体1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)和细胞程序性死亡-配体2(programmed cell death-ligand 2，PD-L2)结合可以抑制机体淋巴细胞功能，降低其抗肿瘤免疫应答能力，提高肿瘤免疫逃逸的发生率，进而使机体免疫系统清除肿瘤的能力下降[6-7]。近些年抗PD-1抗体帕博利珠单抗已被批准用于PD-L1阳性伴肿瘤转移的三线治疗中。KEYNOTE-059Ⅱ期单臂试验从十几个国家招募了259例既往至少接受两种治疗方案的晚期胃食管癌患者，接受单药帕博利珠单抗(200 mg，每3周1次)治疗，结果显示疾病客观缓解率(objective response rate，ORR)为11.6% (95% CI ：8.0%～16.1%)，这一研究结果表明帕博利珠单抗在治疗晚期胃食管癌方面的活性和安全性[8]。在KEYNOTE-180的临床试验研究中评估了帕博利珠单抗治疗晚期转移性食管癌及食管胃结合部癌的疗效性，该研究结果显示帕博利珠单抗可显著改善既往接受过一线治疗后病情进展且PD-L1表达阳性患者的总生存率(overall survival，OS)。基于这些研究，帕博利珠单抗已被批准作为PD-L1表达阳性的晚期食管鳞癌的标准二线治疗药物，这极大地提高了帕博利珠单抗在治疗晚期食管癌中的地位[9]。纳武利尤单抗也可以阻止PD-1与PD-L1/PD-L2的结合，且已被批准用于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌等的治疗中。在日本、韩国等地区进行的ATTRACTION-02临床研究中，通过采用来源国、体力活动状态和肿瘤转移灶数量等因素进行分层，按2∶1的比例对招募的493例既往至少接受过两种化疗方案治疗的晚期胃食管癌患者进行随机分组研究，分别给予两组纳武利尤单抗和安慰剂治疗，研究结果显示分别使用该两种方案治疗12个月后，纳武利尤单抗治疗组和安慰剂组的中位总生存率(median overall survival，mOS)分别为26.6%和10.9%[10-11]。在ATTRACTION-3研究中，招募了419例一线使用氟尿嘧啶和铂类治疗后进展或不耐受的晚期食管鳞癌患者，其中96%的患者为亚洲人，210例患者接受纳武利尤单抗治疗，209例患者接受化疗(多西他赛和紫杉醇)，纳入的所有患者均为意向治疗(intention-to-treat，ITT)人群，该研究结果显示，纳武利尤单抗组与化疗组的OS分别为10.9个月和8.4个月，与化疗组相比，纳武利尤单抗组的OS延长了2.5个月，两组的缓解持续时间(duration of response，DOR)分别为6.9个月和3.9个月，且不论肿瘤细胞PD-L1表达水平的高低，都观察到晚期食管鳞癌患者在纳武利尤单抗治疗中获益，由此显示了纳武利尤单抗免疫治疗在晚期食管鳞癌治疗中的优势，然而该项研究中并未纳入中国患者。因此，中国晚期食管鳞癌患者是否可以从纳武利尤单抗治疗中获得生存效益，仍需要大量的研究数据去证实[12]。近些年卡瑞利珠单抗(研发代号是SHR-1210)在晚期食管癌中的治疗引起了人们的广泛关注。卡瑞利珠单抗是一种选择性的抗PD-1抗体，NCT02742935I期研究中，在我国纳入了30例既往至少接受过1次或1次以上标准治疗的晚期食管鳞癌患者，治疗至疾病进展或发生不可耐受的毒副反应，该结果显示纳入研究对象的中位无进展生存期(median progression-free survival，mPFS)为3.6个月，其治疗相关不良反应也在可控范围内[13]。Wang等[14]的研究也发现卡瑞利珠单抗在治疗晚期食管鳞癌方面的有效性和可控安全性，且在该研究中还显示了血清乳酸脱氢酶是预测卡瑞利珠单抗治疗晚期食管鳞癌效果的一种潜在生物学指标。基于这些令人鼓舞的研究结果，为进一步探讨卡瑞利珠单抗治疗晚期或转移性食管鳞癌的疗效，中国开展了卡瑞利珠单抗与多西紫杉醇或伊立替康作为二线治疗的随机Ⅲ期研究(NCT 03099382)[15]，该研究纳入了在中国43家医院接受过一线标准治疗进展或不耐受的符合临床试验研究标准的457例晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者，其中228例接受卡瑞利珠单抗(200 mg，每2周1次)治疗，220例接受多西他赛或伊立替康化疗，两组均静脉注射，在数据截止时，卡瑞利珠单抗组与化疗组ORR分别为20.2%和6.4%，DOR分别为7.4个月和3.4个月，mOS分别为8.3个月和6.2个月，3级及以上治疗相关不良事件发生率分别为19.3%和39.5%，且卡瑞丽珠单抗可降低30%的死亡风险，该研究还显示无论PD-L1表达水平高低，患者都可以从卡瑞丽珠单抗治疗中获益。这充分显示了卡瑞利珠单抗在晚期或转移性食管鳞癌治疗中的有效性及安全性。基于这些研究成果，2020年最新的中国临床肿瘤学会食管癌诊疗指南[16]已将免疫治疗列为晚期食管癌二线及以上的治疗，极大地提高了免疫治疗在晚期食管癌治疗中的地位，同时也为晚期食管癌患者提供了一种新的选择。

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)可以与抗原提呈细胞表面CD80和CD86结合，可以抑制T淋巴细胞免疫监视功能，削弱机体免疫系统抗肿瘤作用[17-20]。虽然抗CTLA-4抗体曲美木单抗用于治疗晚期黑色素瘤的研究结果并未达到预期疗效，但它与抗PD-1抗体结合治疗晚期食管癌却引起了人们注意。CheckMate-032研究证明了抗CTLA-4抗体伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗晚期食管癌的协同有效性和可控安全性，并证实了在晚期食管癌治疗中伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗优于单药纳武利尤单抗治疗。然而，由于抗CTLA-4抑制剂在食管癌治疗中的许多研究还不成熟，其副作用尚不明确，所以抗CTLA-4抑制剂在治疗食管癌方面的安全性值得人们去进一步探究。目前，关于二者联合治疗的许多研究正在进行中，更为确切的研究结果尚未报道[10,21-22]。综上可知，免疫检查点抑制剂在治疗晚期食管癌方面显示出巨大潜力，值得进一步深入研究。

2 过继性细胞治疗

食管癌免疫治疗的过继性细胞疗法也一直是人们讨论的热点。过继性细胞疗法主要是通过细胞的再融合靶向肿瘤细胞的一种治疗方法，它是一种被动免疫治疗。它可以从肿瘤患者身上提取出肿瘤特异性T细胞，在体外通过基因加工修饰或化学物质刺激，如白介素-2的刺激等方式增强其活性，然后再重新输入到患者体内，以提高机体免疫细胞活性。另一种是使用特异性细胞抗原受体导入T淋巴细胞中，提高肿瘤特异性免疫效应[23-25]。2000年研究者对11例复发转移性食管癌患者开展了过继性细胞治疗的临床试验研究，该研究是使用自体肿瘤细胞活化T淋巴细胞直接注入患者原发肿瘤、转移淋巴结、胸膜腔或腹水中，同时联合静脉注射白介素-2，研究结果显示，在11例复发转移性食管癌患者中，疾病部分缓解(partial response，PR)有4例[26]。有研究对黑色素相关抗原A4阳性的食管癌患者也进行了过继性T细胞治疗，研究结果显示接受该治疗的3例食管癌微小肿瘤患者生存期明显延长，这一结果表明食管癌微小肿瘤患者可以从过继性T细胞治疗中获益[27]。目前关于食管癌过继性细胞治疗的许多研究都在进行中，期待进一步的报道。

3 肿瘤疫苗

由于肿瘤抗原的高免疫性以及在肿瘤细胞中表达的普遍性及特异性，吸引了大批研究者的目光。近些年研究发现，在食管鳞状细胞癌中存在大量的肿瘤免疫性抗原，随之对肿瘤疫苗的相关研究逐步展开[28-29]。肿瘤疫苗主要是通过外源性抗原刺激机体产生相应抗体，激发机体的免疫反应，进而增强机体对肿瘤细胞的防御能力。一些研究者使用淋巴细胞抗原6复合位点K和胰岛素样生长因子结合蛋白3等来源不同的人类白细胞抗原24免疫结合肽，对晚期食管鳞状细胞癌患者进行肿瘤疫苗Ⅰ/Ⅱ临床试验，其结果显示肿瘤疫苗诱导的免疫反应对提高晚期食管鳞状细胞癌患者的预后产生显著效果[30-31]。一些研究还发现，接种肿瘤疫苗组比未接种肿瘤疫苗组在晚期食管鳞状细胞癌患者的治疗中有更高的无复发生存率[30]。基于这些充满前景的临床试验研究结果，一些针对治疗晚期食管癌的肿瘤疫苗研究正在进行中，期待在此方面更多研究结果报道。

4 溶瘤病毒

溶瘤病毒主要是通过在肿瘤细胞内进行选择性地复制与病毒传播，导致病毒介导的肿瘤细胞溶解，进而达到抗肿瘤的目的，并且这一过程对正常组织不造成影响。最新研究发现溶瘤病毒可导致T细胞数量增加及活性增强，与免疫检查点抑制剂联合使用可以提高机体免疫细胞活性[32]。在OBP-301研究中，溶瘤病毒在治疗老年晚期食管鳞癌方面显示出较好的疗效[33-34]。目前，一些不同溶瘤病毒治疗食管癌的临床研究正在逐步进行中，期待在不久的将来人们能够在溶瘤病毒治疗食管癌方面取得较大突破。

5 小结

本文就免疫检查点抑制剂、过继性细胞治疗、肿瘤疫苗、溶瘤病毒等几个方面对食管癌免疫疗法进行了简要概述。食管癌免疫疗法尤其是免疫检测点抑制剂治疗，显示出较好的疗效，极大地提高了晚期食管癌患者的预后，同时，过继性细胞治疗、肿瘤疫苗、溶瘤病毒在食管癌免疫治疗中也表现出巨大潜力，在我国免疫治疗已列为晚期食管癌二线及以上的治疗，极大地提高食管癌免疫治疗的地位，同时也为晚期食管癌患者提供了一种新选择。然而，食管癌免疫疗法在显著改善患者预后时，也存在副作用不明确、生物标志物欠缺等一些不足，所以现阶段如何使用较低毒副作用的免疫疗法获取最大的生物学效益，仍是急需探究的重要问题。关于食管癌的免疫治疗还需要积极寻找预测其有效性及预后的生物标志物，全面评估患者的免疫状态，优化免疫治疗与其他治疗方式的组合与疗效，进一步扩大食管癌患者受益人群，提高食管癌患者生存效益。