重复经颅磁刺激治疗耳鸣的新进展

杨思宇 王慧 吴红敏

耳鸣可以分为主观性耳鸣和客观性耳鸣[1]，主观性耳鸣是在没有任何耳内部或外部声刺激存在时，在内耳或者中枢神经系统中出现的异常生物电活动所致[2]。有研究表明，耳鸣在人群中的发生率约为10%～15%，其中1%～2%的患者深受其影响[2]。持续耳鸣还可引起耳闷、耳痛、恶心、头晕头痛、听力减退和颞下颌关节紊乱等，严重者可出现入睡困难、焦虑、抑郁等症状[3]。目前临床上尚无统一有效的耳鸣治疗方法，传统的方法包括习服疗法和认知行为治疗等，这些治疗旨在增强个体对于耳鸣的适应性，而非从神经学机制上治疗耳鸣。

Barker于1985年提出经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)可以使皮层神经元去极化，因此可以作为一种非侵入方法治疗中枢神经疾病。而重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)正是由此发展而来。Post等[4]发现高频rTMS(≥5 Hz)可能诱导长期突触强化，增强皮质活动；而低频rTMS(≤1 Hz)可能诱导长期突触抑制，抑制皮质活动。随着对耳鸣的病理生理学研究的深入，人们逐渐认识到耳鸣的形成可能与中枢神经生物电活动异常有密切的关系。因此，rTMS作为一种无创的、能够影响脑内代谢和神经电活动的技术，在治疗耳鸣上取得了一定的效果，但对其疗效及潜在作用机制存在不同、甚至相反的看法。为此，本文将综述耳鸣的中枢化机制及rTMS治疗耳鸣的最新研究进展。

1 耳鸣的中枢机制

耳鸣产生机制的假说很多，而随着研究的深入，人们发现耳鸣可能由外周或者中枢的病变引起，或者两者兼而有之。

耳蜗核是上行听觉通路的第一个核团，耳蜗神经核神经元的兴奋通过下丘整合，直接投射到听觉皮层，引起皮层的兴奋或抑制。Luo等[5]和Wu等[6]分别在噪声诱发耳鸣的大鼠和豚鼠耳蜗中检测到自发放电明显增高，他们据此推测，耳鸣鼠模型中，外周听觉系统中的耳蜗毛细胞或听神经因为某些损伤出现了“病理性声音信号”，进而听觉中枢将这种信号误认为一个潜在的声音而表现出耳鸣。Jeffrey等[7]研究发现切除双侧耳蜗可预防大鼠产生耳鸣，也说明耳蜗可能是耳鸣的触发部位。Luo等[8]通过在耳鸣大鼠的耳蜗中装入电极，发现给予电刺激后可抑制耳鸣，撤除电刺激后仍能持续抑制耳鸣，提示可能是电刺激抑制了病理信号的释放，从而达到兴奋与抑制的再平衡，也可能是重塑了耳蜗到下丘等高级中枢的传导通路。

下丘在听觉通路中发挥着中继站的作用。Berger等[9]通过腹腔注射水杨酸钠构建耳鸣小鼠模型时发现，小鼠在注射水杨酸钠后2小时内下丘神经元的自发放电率显著增加，表明水杨酸钠诱导的耳鸣可能与下丘过度兴奋有关。另外，抑制性神经递质γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)的受体水平变化也会影响下丘的兴奋活动。研究发现[10]，水杨酸钠可以通过调节5-羟色胺(5-HT)系统来抑制下丘GABA能神经元自发活动，进而导致GABA受体水平下降，引起了下丘的异常兴奋，提示下丘是耳鸣形成的重要环节。

作为听觉通路的最后一环，听觉皮层的可塑性变化也与耳鸣的形成有着密切关系。很多研究证实，多种物质可能参与了耳鸣形成过程中的听觉中枢神经元可塑性改变。听皮层中，活性调节细胞骨架蛋白(activity-regulated cytoskeleton-associated protein，Arc)与神经可塑性关系密切[11]。研究发现[12]，大鼠注射水杨酸钠后(即构成耳鸣模型后)听皮层Arc表达明显下降，使用GABA能受体激动剂后，听皮层Arc表达明显增高，说明听皮层存在神经可塑性改变。早期生长反应因子(early growth response gene-1，Egr-1)在神经元可塑性方面也发挥着重要作用，研究发现[12]，用弱强度的短脉冲刺激正常小鼠听皮层后，可引发其突触反应长时程增强；而在Egr-1敲除小鼠刺激听觉皮层引起的长时程增强明显下降，表明Egr-1可能促进听皮层区域的可塑性形成。Hu等[12]发现在水杨酸诱导的耳鸣大鼠模型的听皮层中，Egr-1表达随注射时间的延长，出现一致性下调，表明听觉皮层神经元产生了可塑性变化，而这种改变可能与耳鸣的发生及发展相关。Liu等[13]研究发现大鼠注射水杨酸钠2～3小时后，听皮层、下丘的5-HT水平显著升高，提示这种改变可能与耳鸣产生相关。

可见，耳鸣的发生发展包含了从外周到中枢听觉系统的改变，包括从单纯的耳蜗损伤，到下丘的参与，再到听觉皮层的可塑性变化。目前很多机制还并未发现或完全阐明，随着神经电生理和影像学的发展，耳鸣的机制将被进一步揭示。

2 rTMS治疗耳鸣的原理

rTMS是一种非侵入性的治疗手段，通过一个紧贴在头皮上的线圈发送强大、但范围有限的电磁脉冲，该脉冲可透过颅骨调整所覆盖区域大脑皮层的电生理活动，同时也能间接影响刺激区域以外的相关功能部位。主要的物理学作用机制包括：基于电-磁-电转换原理，在磁场覆盖区域形成了由浅及深、由强到弱的电场，神经元置身于这样的电压梯度空间，在细胞膜表面出现电压差而去极化，神经元去极化频率则可通过调控磁场频率而实现。rTMS目前已被用来治疗抑郁症、癫痫、精神分裂症和帕金森病等神经、精神疾病，近年来又成为治疗耳鸣的一种新型疗法。以癫痫为例，大约20%的原发性全身性癫痫患者和高达60%的局灶性癫痫患者应用癫痫药物后症状没有充分改善，甚至逐渐发展成为难治性癫痫[14]；由于rTMS能够调节皮质兴奋性(在癫痫发作中起主要作用)，故其在癫痫治疗领域得到广泛应用。一项研究[15]检索了102篇论文，分析了rTMS对癫痫的治疗作用，并给出了积极的结果；其研究还提到，rTMS对于由皮层发育不良所导致的难治性癫痫具有更强的治疗效果，因为这种癫痫的发病灶在脑半球凸面(前中心灶)上的表面定位更为明显，因此，rTMS可以轻易到达定位。

针对皮层兴奋性的诸多神经成像研究[16～18]显示，听觉皮层和非听觉皮层的异常神经元电活动均参与了耳鸣的形成。电磁脉冲一方面可以抑制耳鸣患者听觉相关神经元的异常电活动如动作电位的产生、传导等，并降低听皮层的过度兴奋；另一方面，位于大脑半球内侧面、胼胝体之上的扣带回，作为边缘系统重要组成部分参与了包括听觉在内的各种主观感觉传递的控制，其神经元电活性也可被额叶高频rTMS减弱，从而在耳鸣治疗中形成自上而下的抑制作用。

3 rTMS治疗耳鸣的疗效及其影响因素

将rTMS首次应用于耳鸣源于2003年Plewnia的研究[19]，他在患者头皮不同位置应用强度为120%运动阈值(motor threshold，MT)的高频rTMS(10 Hz)进行实验，并用耳鸣残疾量表(tinnitus handicap inventory，THI)、视觉模拟标尺(visual analogue score，VAS)作为耳鸣缓解的评判标准；实验发现在总计14例患者中，rTMS能够在一定程度上缓解耳鸣，而且在左侧颞部的刺激使耳鸣缓解最显著；作者根据结果判断皮层听觉网络系统功能是不对称的，左侧半球的次级听觉区域在耳鸣感知中有重要作用。目前有关rTMS治疗耳鸣的研究越来越多，美国耳鼻咽喉头颈外科学会新近发布的耳鸣诊疗指南中也提出rTMS对耳鸣具有可能的治疗功效(C级推荐)[15]。

虽然近年来有关TMS治疗耳鸣的报道越来越多，但是很多研究采用的标准并不统一，使得文献结果异质性较高，加之很多研究采用的都是小样本，因此对于现有的文献进行数据统计难度较大[20]。本文将依据文献分析不同的TMS标准对于耳鸣治疗结果的影响。

3.1刺激侧别 在应用rTMS治疗耳鸣时，目前临床面临的问题之一是应该选择刺激耳鸣侧(患侧)还是对侧听觉皮层，或是同时刺激双侧听觉皮层。现有的大部分研究倾向于选择刺激左侧听觉皮层[15]，因为基于在氟脱氧葡萄糖-正电子发射计算机断层扫描(fluorodeoxyglu-cose position emission tomography,FDG-PET)中耳鸣患者左侧听觉皮层代谢活动明显活跃，这可能与左侧听神经受到刺激后更易于过度兴奋，从而向听觉皮层传入大量兴奋性电信号有关。此外，左侧听觉皮层行rTMS后，其代谢活性明显受到抑制，例如，Plewnia等[19]进行了正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography，PET)研究以确定应用rTMS最有效的头皮位置，通过对14例患者的研究结果显示，当rTMS线圈放置在患者的左颞区上时，耳鸣抑制最明显。基于Plewnia等的研究结果，尽管有些研究已经双侧应用rTMS，但大多数研究人员还是决定将rTMS应用于左侧颞区，而非随患者耳鸣的位置改变。但是另一方面，De Ridder等[21]推测异常神经活动局限于患者耳鸣的对侧大脑半球，因此仅将rTMS应用于对侧听觉皮层。而Frank等[22]发现右侧耳鸣者进行左侧rTMS刺激后总体效果并不佳，他们对114例患者的研究显示，双侧、左侧与右侧的3组耳鸣患者均经左侧听觉皮层低频rTMS治疗后，双侧和左侧耳鸣患者表现出较好的治疗效果，而右侧耳鸣患者却没有得到有效缓解，提示与双侧和左侧耳鸣相比，右侧耳鸣者的左侧听觉皮层可能更少发生异常神经元放电活动。为了探索同时刺激双侧听觉皮层改善耳鸣的效果，Hoekstra等[23]研究了55例患者发现，对于双侧耳鸣患者，双侧低频rTMS刺激听觉皮层的疗效与对照组(仅刺激一侧)相比差异无统计学意义，他们推测这可能与个体之间的差异有关，如：耳鸣程度、音调及强度，甚至是个人心理因素造成的听觉过敏等。Mennemeier等[24]认为单一刺激某一侧听觉皮层对rTMS疗效的影响不大，因此，开展了同一个体先后刺激不同侧别的疗效对比研究，总计入组患者12例，先给予患者一侧低频rTMS并观察疗效，待耳鸣程度又回到最初状态后，再给予患者对侧相同脑区的治疗，研究结果显示两次治疗均能改善对磁刺激“有应答者”的耳鸣，且改善效果无统计学差异，但第一次治疗中的“无应答者”均未能在第二次治疗中转为“有应答者”，提示两侧听觉皮层分次行rTMS可能成为改善耳鸣的一种方法。

3.2刺激频率 大量有关颞叶皮层rTMS的研究表明，低频(1 Hz)rTMS可有效降低听皮层的兴奋性并改善耳鸣症状，但高频(3～20 Hz)rTMS的临床意义尚不明确。一项研究[25]将32例慢性耳鸣患者随机分为2组，实验组先进行6 Hz高频rTMS后再行1 Hz的低频rTMS，对照组只进行1 Hz低频rTMS，结果显示2组耳鸣症状均有改善，且改善程度无明显差异。但上述实验结果并不能说明高频刺激对耳鸣完全没有疗效，因为实验组的结果可能是由高频与低频刺激作用共同叠加所致。而另一项随机对照试验[26]显示，55例患者中，高频(10 Hz)刺激对耳鸣同样有抑制作用。也有学者研究不同频率rTMS刺激额叶皮层对耳鸣的疗效，Vannese等[27]针对78例患者采用13 Hz的rTMS刺激额叶时，耳鸣程度明显减轻，5 Hz时无改善效果，20 Hz时反而会加重耳鸣。这可能是由于低频磁刺激可抑制额叶皮层的神经元电活动从而改善耳鸣，相反高频磁刺激会增加该区域的代谢，使神经元兴奋。可见，低频和高频刺激对颞叶皮层均有效，但低频刺激效果要优于高频刺激。而对于额叶刺激频率的选择则有较大的争议，目前更倾向于选择>1 Hz的刺激频率。

3.3刺激部位 目前大部分学者应用PET来定位磁刺激部位，因为PET能够反映耳鸣时不同大脑皮层的代谢活跃情况及听神经元的电活动变化。但是由于缺乏安慰对照研究，此种刺激定位对实际临床疗效有无影响仍存在很大争议。导航系统的精度可能不是必需的，因为如果距离刺激位点相差不超过1 cm，仍然会使正确的目标区域受到刺激。Langguth等[28]对这种现象提出了其他假设，认为rTMS的治疗效果可能是通过调节神经元回路而非直接刺激区域的变化来实现的；在这种情况下，成功刺激的必要空间精度可取决于皮质目标区域的大小。随着近几年神经生物学的发展，人们对耳鸣机制有了更深入的了解，认识到其病变不仅局限于听觉系统，还涉及由大脑多个皮层所组成的网络结构。Langguth等[29]分析比较了基于FDG-PET神经导航定位的低频(1 Hz)刺激(n=48例)、单独颞叶低频(1 Hz)刺激(n=48例)以及颞叶低频(1 Hz)联合额叶高频(20 Hz)刺激(n=47例)3种方式的疗效，结果显示联合多部位刺激组的疗效最佳。除了PET，也有学者采用了其他的定位方式。Wang等[30]采用256导脑电溯源靶向定位rTMS治疗耳鸣(n=7例)，比较了256导联EEG溯源分析靶向定位rTMS治疗、左侧颞顶部 rTMS治疗、左侧颞顶部rTMS假刺激治疗及无耳鸣正常对照组，发现256导脑电溯源靶向定位rTMS治疗组71.4%的患者耳鸣响度减低，常规rTMS组42.8%的患者耳鸣响度减低，治疗后即刻、2周THI/VAS评分三个治疗组间有显著统计学差异，证明相较于常规rTMS治疗，高密度脑电溯源分析靶向定位rTMS治疗耳鸣具有明显的优势。

3.4疗程 一般认为rTMS治疗耳鸣多为短期有效且疗效不稳定。很多研究的随访时间最长在6个月，更长随访的研究比较少见。Meng等[31]在Cochrane评价中回顾分析了5个使用重复经颅磁刺激的随机对照试验结果，并比较了重复经颅磁刺激组和假刺激组，其中只有一项研究(n=66例)表明在4个月的随访期间内实验组THI得分有明显改善。

目前大部分研究均采用持续1周或2周的疗程。有研究显示4周及以上的治疗并没有带来更明显的疗效[32]。Mennemeier等[24]连续观察了12例耳鸣患者9个月，期间患者每2～3个月进行一次低频rTMS，发现疗效随着维持治疗时间的延长而提高，其中维持3～6周的治疗最为合理，因此建议，未来还应设计每个月固定对耳鸣患者进行一次rTMS治疗的研究，以此来判断维持治疗的效果是否会随着时间延长而提高，这也是今后临床研究中需要进一步探索的内容之一。

3.5结果衡量标准差异 目前对于重复经颅磁刺激疗效的评估一般选用主观问卷，包括VAS和THI，而这些问卷都是为诊断目的而设计的，并不主要用来评估治疗引起的变化。因此，尚不清楚这些问卷对治疗变化的敏感程度，甚至对于假刺激组的阳性治疗率的诱导性如何。Wang等[30]研究发现噪声中间隔测试(gaps-in-noise，GIN)联合视觉模拟量表在评估重复经颅磁刺激减低耳鸣响度和恼人程度方面具有显著的优势(n=7例)，视觉模拟量表评估显示42.8%的患者耳鸣的恼人程度减轻；GIN结果显示71.4%的患者耳鸣响度降低；此外，GIN变化结果与耳鸣响度匹配的变化及视觉模拟量表评分显著相关。

4 rTMS治疗耳鸣的安全性

在安全性方面，rTMS有无痛、无损伤、操作简单等优点[33]。有报道显示，高于110%MT强度的刺激可能更容易诱发暂时性的紧张性头痛等不良反应，但一般不需特殊处理，患者可在休息或服用止痛药物后恢复[3]。总的来说，rTMS用于治疗耳鸣时是安全的，前提是严格掌握好rTMS治疗的禁忌症。对于有诱发癫痫风险的患者，应当禁止行rTMS，如：有特发性癫痫史、脑部手术或外伤史、脑器质性疾病史、使用神经兴奋类药物史等病史的患者。另外，对于体内存在金属材料的患者，也应禁行rTMS，如心脏内存在金属支架、有心脏起搏器、人工耳蜗植入等患者。

5 展望

对于主观性耳鸣的治疗，rTMS的疗效优于安慰剂，但临床上效果通常是部分和短暂的。越来越多的临床研究表明，rTMS的确可以缓解部分患者的耳鸣。相关基础研究所使用的耳鸣动物模型均为急性耳鸣模型，无法完全模仿临床棘手的慢性耳鸣对于慢性耳鸣难以给出合理的解释。用急性、短期治疗方法处理慢性耳鸣，只是对症而非对因治疗，使得rTMS这一单一疗法效果较差，而且容易复发[30]。就现有的研究报告而言，不同研究之间的差异较大，一些证实有效的研究缺乏匹配良好的安慰对照和双盲，存在患者随访率低、选择偏倚(如有应答者和无应答者的选择)等问题。未来的研究有必要综合考虑患者听力、耳鸣分型、病程等各种因素。Londero等[3]收集了2014年4月到2016年12月之间的25篇相关文献，指出25项研究中多数(16项)样本量不足50例，只有14项研究进行了随机化，9项比较了假刺激，只有6项随访达6个月以上。因此，临床迫切需要开展多中心研究，收集大样本数据，并进行长期随访，为治疗提供更多的实验参数和临床证据。同时也如指南[15]所述，临床需要更多的深入研究，探索更具个体化的rTMS耳鸣治疗策略。