盐酸羟考酮联合用药术后自控镇痛研究进展Δ

雷洁昕，陈 鹏，陈富超

(1.武汉大学人民医院内分泌科，湖北 武汉 430060； 2.武汉大学人民医院药学部，湖北 武汉 430060； 3.湖北医药学院附属东风医院药学部，湖北 十堰 442008)

术后疼痛是一种常见的临床症状，会严重影响患者的心理情绪和治疗效果，因此，常使用镇痛药进行治疗。盐酸羟考酮是一种阿片类镇痛药，具有μ受体和κ受体双重激动效果，其镇痛机制与吗啡相似，主要通过刺激中枢神经系统内的阿片受体而发挥其药理作用，镇痛效力中等，镇痛效价也与吗啡相当[1-2]。近期的研究结果显示，临床上对于术后疼痛，已广泛开展了盐酸羟考酮用于患者自控镇痛(patient controlled analgesia，PCA)的治疗。PCA根据给药途径，可以分为患者静脉自控镇痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)、患者硬膜外自控镇痛(patient-controlled epidural analgesia，PCEA)和患者神经自控镇痛(patient-controlled nerve analgesia，PCNA)等。目前，羟考酮多与曲马多、氟比洛芬酯、芬太尼、舒芬太尼和甲磺酸罗哌卡因等不同类型镇痛药联合用于PCA在麻醉镇痛领域有大量的文献报道[3-4]。本文就盐酸羟考酮联合用药的研究现状进行归纳与分析，总结存在的问题，为保障临床合理用药提供一定依据。

1 盐酸羟考酮联合用药在术后PCIA方面的应用

1.1 盐酸羟考酮与芬太尼联合应用

芬太尼是一种强效麻醉性镇痛药，属于μ型阿片受体激动剂，目前已被广泛用于临床术后PCIA，单纯使用虽然能通过激动μ受体发挥有效镇痛作用，但存在一定的免疫抑制作用，会对术后创伤应激反应较重患者的免疫功能产生一定的损害效应，因此限制了其使用[5]。盐酸羟考酮作为μ受体和κ受体的双重激动剂，其镇痛效果明显优于芬太尼，且不会引发免疫抑制的不良反应。因此，采用盐酸羟考酮与芬太尼联合用于术后PCIA，不仅可以实现μ受体激动剂和κ受体激动剂的药物协同效应，达到提高单一用药镇痛效果的目的；同时能降低单一用药造成的免疫抑制，减少药物剂量。有研究采用盐酸羟考酮联合芬太尼对直肠癌根治术、腹腔镜手术和胃肠开腹术等术后患者进行PCIA，其镇痛和镇静疗效均提高了约50%，且不良反应更小[6-8]。

1.2 盐酸羟考酮与舒芬太尼联合应用

舒芬太尼是一种新型人工合成的纯μ受体激动型镇痛药，属于芬太尼N-4位噻吩基衍生物，其镇痛作用为芬太尼的5～10倍，镇痛持续时间更长，且没有蓄积作用，因此被广泛用于中重度疼痛的静脉自控镇痛治疗[9]。但是，单纯使用舒芬太尼进行静脉自控镇痛时，容易产生与剂量相关的不良反应，如术后恶心呕吐(postoperation nausea and vomiting，PONV)、呼吸抑制和皮肤瘙痒等；同时，老年患者使用后，由于自身代谢能力较弱，也易引起体内药物蓄积，增加了过度镇静等风险。盐酸羟考酮属于纯阿片受体激动剂，对脑具有高度亲和力，因此可穿透血-脑脊液屏障，可短时间内发挥镇静和镇痛药效，与舒芬太尼联合用于术后PCIA，不仅能减少镇痛药的剂量，还能降低药源性不良反应发生风险。张柏银等[10]、黎村艳等[11]和钞海莲等[12]采用盐酸羟考酮(5～20 mg)复合舒芬太尼(50～100 μg)进行PCIA，并与单纯使用盐酸羟考酮或舒芬太尼进行对照，结果显示，与单一用药组比较，联合用药组患者的疼痛视觉模拟评分、Ramsay镇静评分及不良反应发生率均较低，且镇痛满意度更高。

1.3 盐酸羟考酮与氟比洛芬酯联合应用

氟比洛芬酯是一种非甾体类靶向抗炎药，其镇痛的药理机制为主要通过抑制脊髓和外周环氧合酶(cyclooxygenase，cox)的活性，从而降低前列腺素的合成，以达到镇痛、抗炎和解热的作用，但其镇痛效果具有“封顶效应”，单一用药时无法充分缓解重症患者术后疼痛，故多与其他阿片类镇痛药联合应用[13]。祖翠华[14]、何双亮等[15]、尚宇等[16]和连祥基等[17]采用氟比洛芬酯复合盐酸羟考酮用于骨科手术、乳腺癌改良根治术、胸外手术及腹部手术等术后PCIA，结果表明，与单纯使用盐酸羟考酮或氟比洛芬酯相比，联合用药时，患者嗜睡、恶心等不良反应发生率明显降低。

1.4 盐酸羟考酮与丙泊酚联合应用

丙泊酚是一种临床常用的静脉麻醉药，因其起效快速、具有短效诱导麻醉作用，因此常被用于临床麻醉诱导和麻醉维持。临床研究结果表明，丙泊酚通常可用于各种短小手术，术后该药能及时代谢，停药后身体恢复迅速，不良反应较小。丙泊酚没有明显的镇痛作用，临床中通常需复合一定剂量的阿片类药物，如芬太尼、舒芬太尼，但复合后对于宫腔镜手术疼痛及牵涉其他脏器部位的疼痛(内脏疼痛)效果较差[18]。盐酸羟考酮的药理作用靶器官主要为中枢神经系统和平滑肌，是唯一的μ、κ双受体激动剂，κ受体激动剂能有效调节内脏疼痛，因此，相较于其他阿片类药物，盐酸羟考酮对内脏疼痛的缓解效果更优。丙泊酚与盐酸羟考酮联合应用，在理论上可优势互补、降低不良反应发生率。有研究采用丙泊酚复合盐酸羟考酮用于无痛人工流产术、宫腔镜手术和无痛纤维结肠镜手术等术后PCIA，结果显示，与任何单一用药组相比，联合用药组患者的丙泊酚用量和术后内脏疼痛评分均显著降低，且无潜在的窒息性呼吸抑制发生[19-21]。

1.5 盐酸羟考酮与地佐辛联合应用

地佐辛是一种新型强效阿片类镇痛药，具有阿片受体激动-拮抗双重作用，可部分激动μ受体和完全激动κ受体，激动κ受体后可发挥其镇痛效应，镇痛效价为哌替啶的5倍，镇痛效力与吗啡相当；由于服用后的不良反应较少，无成瘾性和依耐性，地佐辛一直被用于临床麻醉及术后镇痛[22]。为了使术后有更佳的镇痛作用，张进法等[23]和金娟等[24]采用盐酸羟考酮(5～20 mg)复合地佐辛(5 mg)用于术后PCIA，以单用地佐辛或枸橼酸芬太尼作为对照，研究数据表明，盐酸羟考酮联合地佐辛用于术后PCIA具有较好的镇痛效果，且不增加不良反应风险。

1.6 盐酸羟考酮与曲马多联合应用

曲马多是一种兼具双重镇痛机制的中枢镇痛药，具有非阿片和弱阿片样物质性质，其镇痛的药理机制主要是通过激动μ受体，对神经单胺传导通路进行调节，从而抑制疼痛；同时，可以削弱神经元突触对去甲肾上腺素的再摄取作用，并有效提高神经元胞外5-羟色胺浓度，阻断痛觉传递，以产生镇痛作用。曲马多的镇痛强度中等，其活力仅为吗啡的1/10～1/8[25]。但该药在镇痛过程中不会诱导呼吸抑制，并且依赖性小，镇痛作用持久。因此，依据多模式镇痛理论，2种镇痛机制不同的药物如曲马多与盐酸羟考酮联合应用可起协同镇痛作用，还能降低不良反应发生率。临床研究结果表明，曲马多与盐酸羟考酮联合镇痛方案是可行且有效的，不仅减少了二者用量，而且在抑制皮肤瘙痒、PONV及嗜睡等方面更具优越性，提高了术后PCIA的质量[26-28]。

1.7 盐酸羟考酮与帕瑞昔布钠联合应用

帕瑞昔布钠是一种选择性COX-2抑制剂，属于经典的非甾体解热镇痛药，主要通过下调COX-2活性，阻断花生四烯酸转化为前列腺素，从而达到抗炎、镇痛和解热作用[29]。帕瑞昔布钠镇痛持久、起效快，适宜与阿片类药物复合用于短期术后疼痛的治疗，在保持同等镇痛效力的同时，由于减少了阿片类药物用量，其不良反应发生率可明显降低。张艳阁[30]采用帕瑞昔布钠(40 mg)与盐酸羟考酮(0.6 mg/kg)联合用于腹腔胆囊切除术后PCIA，有效克服了单药镇痛强度不足或高不良反应风险等缺点，显著提高了疼痛患者的镇痛满意度。

1.8 盐酸羟考酮与右美托咪定联合应用

盐酸右美托咪定为α2肾上腺素能受体选择性激动剂，其对α2受体亲和力为对α1受体亲和力的1 620倍；由于可激动中枢和外周的α2受体，可产生镇痛、镇静和催眠等作用，还可抑制交感神经，对脏器损伤产生的钝痛起到保护作用。研究结果显示，盐酸右美托咪定持续输注能够减少所用阿片类药物的剂量，减少术后镇痛药物用量；同时，能够降低术中炎症因子的释放，减轻术后炎症反应[31-32]。王秀芹等[33]运用盐酸羟考酮复合盐酸右美托咪定用于胸腔镜术后PCIA，镇痛数据显示，与单用盐酸羟考酮组比较，复合用药组患者24 h镇痛药用量显著减少1/3，PCIA有效按压次数也明显降低，表明盐酸右美托咪定能增强盐酸羟考酮术后PCIA的镇痛效果。

2 盐酸羟考酮联合用药在术后PCEA方面的应用

2.1 盐酸羟考酮与布比卡因联合应用

PCEA也是术后多模式镇痛中重要的组成部分，其中，在术后镇痛中将局部麻醉药与阿片类药物联合给药已成为当前临床广泛使用的镇痛方案，其优势主要在于可充分发挥局部麻醉药的镇痛作用[34]。布比卡因为酰胺类长效局部麻醉药，其麻醉机制主要是通过阻断神经细胞膜上的电压门控性钠通道，对神经冲动传导产生阻滞作用，发挥局部麻醉效果。临床研究结果证实，盐酸羟考酮联合布比卡因用于术后PCEA，具有用药量少、镇痛效果确切和不良反应低等特点[35]。

2.2 盐酸羟考酮与罗哌卡因联合应用

罗哌卡因是一种独特的新型长效酞胺类局部麻醉药，与布比卡因的化学结构相似，麻醉效能也与布比卡因相近，但罗哌卡因毒性较弱。罗哌卡因具有麻醉和镇痛双重作用，小剂量时可发挥局部麻醉功效，提高药物使用剂量则可起到镇痛作用。研究结果显示，罗哌卡因的麻醉药理机制与其他常用局部麻醉药如普鲁卡因等相似，主要依赖于对神经细胞钠离子通道活性产生抑制效应，从而阻断钠离子内流，对神经传导起到阻滞作用[36]。另外，罗哌卡因的镇痛效果也很明显，相较于布比卡因，临床使用过程中罗哌卡因所引发的中枢神经系统不良反应和心血管系统不良反应风险更低，可有效产生感觉神经和运动神经阻滞分离，具有良好的硬膜外镇痛效果。有研究考察了甲磺酸罗哌卡因75 mg/L复合盐酸羟考酮10 mg/L PCEA用于分娩镇痛的效果与安全性，结果显示，相较于单一用药，联合用药PCEA的镇痛、镇静效果更优，不失为一种安全、有效的分娩镇痛方案[37]。陈铭君等[38]观察了盐酸羟考酮50 mg/L联合罗哌卡因200 mg/L用于剖宫产术后PCEA的临床效果，结果显示，术后48 h内PCEA按压次数、阿片类药物补充镇痛次数以及PONV、嗜睡等不良反应发生率均显著降低。

2.3 盐酸羟考酮与纳洛酮联合应用

纳洛酮的结构类似吗啡，为一种特异性类阿片拮抗剂，主要通过竞争阿片受体(依次为μ、κ和δ受体)而起作用；同时伴有激动作用，即激动-拮抗的结合作用[39]。临床研究结果显示，纳洛酮可与阿片类药物受体(μ受体)竞争结合，不影响阿片类药物的镇痛效果，并能有效减少不良反应，多与阿片类药物联合用于术后PCEA。Schneider 等[40]的研究结果证实，盐酸羟考酮复合纳洛酮用于膀胱切除术后PCEA的镇痛效果好，其胃肠道不良反应小，患者术后镇痛满意度较高。

3 盐酸羟考酮联合用药在外周神经阻滞术后PCNA方面的应用

3.1 盐酸羟考酮与罗哌卡因联合应用

罗哌卡因为常用的长效酰胺类局部麻醉药，低浓度时对感觉神经具有较好的阻滞作用，因此主要被用于外科手术麻醉。研究结果表明，罗哌卡因的神经阻滞作用具有药物浓度依赖性，因此，在选择剂量时应根据实际情况而定。另外，罗哌卡因的脂溶性介于普鲁卡因与利多卡因之间，其作用时效为普鲁卡因的4～8倍，麻醉强度约为普鲁卡因的8倍[41]。随着外周阿片受体的发现，阿片类药物常与局部麻醉药联合用于临床外周神经阻滞术后PCNA。王卫松等[42]联合应用0.5%盐酸罗哌卡因与0.5 mg盐酸羟考酮注射液对超声引导下锁骨上入路臂丛神经阻滞术患者进行PCNA，结果发现，与单纯使用罗哌卡因相比，联合用药患者的舒适度更高，情绪更稳定，术后并发症大大降低。

3.2 盐酸羟考酮与右美托咪定联合应用

吴旭等[43]和朱苗苗等[44]在甲状腺切除术患者甲状腺颈丛神经阻滞术后使用盐酸羟考酮0.1 mg/kg复合右美托咪定0.1～0.4 μg进行PCNA，并以右美托咪定+罗派卡因+利多卡因为对照，结果显示，盐酸羟考酮联合右美托咪定组患者术后各时间点的Ramsay镇静评分、不良反应发生率和患者满意度均得到有效改善，表明盐酸羟考酮复合右美托咪定用于甲状腺切除术后PCNA的效果可靠。

4 讨论

当前，将具有不同镇痛理论和作用机制的镇痛药联合应用的多模式镇痛治疗方案(平衡镇痛)运用于临床术后镇痛，已成为镇痛领域研究的一大热点。不难发现，在术后PCA中，联合应用2种或多种镇痛药可以通过作用于不同的疼痛传导通路靶点产生镇痛的相加和协同作用，从而增强镇痛效能，减少药物剂量和不良反应的发生[45]。目前，术后镇痛联合用药已成为临床疾病治疗的一种重要手段，减少了单一药物治疗的不足及不良反应，术后镇痛效果较好[46]。但是，2种或2种以上的镇痛药在配伍过程中因药物之间不同的理化性质差异，可能会产生气泡、沉淀、浑浊和变色等肉眼可见的物理反应，或肉眼不可见的氧化还原、水解和导致效价降低的化学反应[47-48]。因此，还应加强盐酸羟考酮与其他药物在镇痛泵中配伍稳定性的考察与评估，以保障临床安全用药，降低药源性伤害事件的发生风险。