免疫检查点抑制剂治疗相关不良反应的护理

2021-12-09马艳梅覃惠英

护理研究 2021年16期

马艳梅，刘玉，倪宏，覃惠英*

1.中山大学护理学院，广东 510080；2.中山大学肿瘤防治中心

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）是指一类在免疫反应过程中具有抑制免疫调节作用位点的单克隆抗体，可阻断T 细胞负性调控信号，解除免疫抑制，增强机体T 细胞抗肿瘤效应[1]。全球研究较多且有药物制剂获批上市的ICIs 包括程序性死亡受体1（programmed cell death，PD‐1）及其配体（PD‐L1）和细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（cyto‐toxict lymphocyte associated antigen‐4,CTLA‐4）；国内已有6 种抗PD‐1 抗体和1 种PD‐L1 抗体药物获批应用于特定的非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤病人的治疗。随着大量单药和联合用药在临床或临床试验中使用，ICIs 的应用人群将越来越广泛[2‐3]。ICIs 在增强机体抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常免疫反应，使机体免疫耐受失衡，导致免疫相关不良反应（immune‐related adverse events,irAEs）的发生。由于ICIs 治疗机制和irAEs 发生机制与传统化疗和分子靶向治疗不同，临床护理尚缺乏针对性的指引规范，影响ICIs 在非肿瘤科室或基层医疗机构的安全使用[4]。因此，本研究基于对现有指南、指引和专家共识、药物临床试验中的护理探索，以及对既往化疗和靶向药物护理措施的分析和总结，对肿瘤病人ICIs‐irAEs 护理进行介绍，旨在为临床规范ICIs 治疗的护理提供参考。

1 ICIs 治疗相关不良反应的特征和类型

irAEs 发生机制尚不明确，可能与ICIs 导致机体自身免疫系统稳态发生变化、诱发T 细胞的抗宿主组织活性有关，且与个体使用ICIs 之前已存在的器官特异性炎症、造血干细胞或器官移植自身免疫性疾病的遗传易感性以及炎性细胞因子有关[5‐9]。因此，与化疗及靶向治疗引起的毒性反应相比，ICIs 导致的irAEs具有其独特性。①发生部位、时间和人群特征：irAEs可在治疗后任何时间发生在任何组织和器官；不同瘤种、使用不同ICIs 的病人irAEs 发生谱有差异；具有影响免疫状态的疾病、治疗史或特殊情况的病人其使用ICIs 安全性各异。②安全性：总体安全性高，多数irAEs 为轻度，且可通过早期暂停给药和使用类固醇皮质激素得到逆转。③罕见irAEs：高致死率，如心肌炎的致死率可达39.7%。根据现有临床指南，ICIs‐irAEs分为常见毒性反应和罕见毒性反应，常见毒性反应包括皮肤、胃肠道、内分泌、肺、类风湿性/骨骼肌和肝脏毒性反应；罕见毒性反应包括心脏、血液、肾、神经和眼毒性反应[6,10‐11]。由于目前尚无针对irAEs 的护理指南，临床护理人员在应用ICIs 时，应综合现有资料注重针对irAEs 的健康教育，密切观察用药效果，实施针对性预防策略，达到早观察、早识别和早管理的目标。

2 ICIs 治疗相关不良反应的护理

2.1 健康教育早期、全程健康教育对病人及照顾者识别irAEs、主动参与预防不良反应和自我监测至关重要[4]。如有条件，组建个案管理团队，与病人保持密切联系，进行全程管理。除确保病人和照顾者对免疫治疗的机制、风险和获益充分知情外，应重点实施对irAEs 的健康教育。①irAEs 管理的重要性和必要性教育，强调irAEs 可在任何时间发生在任何组织或器官，早期识别和管理对于ICIs 治疗的连续性、降低治疗费用至关重要；与病人和照顾者共同制定ICIs 治疗的管理目标，确保其在治疗过程中保持积极的自我管理。②早期预防和自我监测教育，根据给药前综合评估结果，制定详细的护理计划，预防irAEs 的发生或原有症状或体征加重；指导病人进行正确的自我监测，告知病人出现任何与基线不同的症状、体征或新发症状、体征及其他异常应立即向医疗团队成员汇报。③动态巩固和加强教育，在ICIs 治疗后应定期评估病人和照顾者对ICIs 及irAEs 的认知水平，巩固加强教育，避免因早期未发生irAEs 而忽略其后期发生的可能性；根据用药进程、参考不良反应的发生时间，重点关注irAEs 的症状、体征或其他异常，提醒和再次告知病人，如需接受其他药物或治疗方式时应提前告知医疗团队进行风险评估[12‐14]。为病人提供详尽、通俗易懂的宣教资料，告知可采用手机拍照或日记形式记录任何异常或不适。在条件允许的情况下，提供必要的自我管理工具，如线上、线下的治疗日记或远程监测平台，帮助病人及时汇报异常情况，正确采取应对措施。2.2 护理评估综合、全面、动态的护理评估是实现irAEs 三早管理的基石，针对irAEs 的评估应持续至ICIs 治疗结束后至少1 年[11]。首先，治疗前对特殊人群和风险因素的筛查与识别对制定irAEs 预防和护理计划至关重要。因此，基线评估在肿瘤病史方面，应重点关注包括免疫治疗在内的既往治疗的不良反应类型、严重程度、管理方法及成效，以及是否仍持续存在和需要的管理方式；在非肿瘤病史方面需重点关注影响免疫状态的疾病、治疗史或特殊情况，包含自身免疫性疾病、造血干细胞或器官移植、感染性疾病，如病毒性肝炎、艾滋病和结核病史、疫苗接种等[6]。其次，每次评估要注重通过问诊和查体获取全身皮肤与黏膜、营养状态与排泄、呼吸与循环、神经肌肉与关节、认知方面的异常症状和体征，详细记录是否存在异常、类型、形状范围、等级等，在病人知情同意的情况下，可对异常体征进行拍照记录，建立irAEs 监测档案；同时，评估已有的检验、检查报告，以帮助病人判断重要脏器在免疫治疗前后是否存在器质性变化[6]。建议采用量化评估工具对症状和体征进行评分或定级，便于持续追踪，进行鉴别诊断。定期评估病人的经济负担、日常生活自理能力、生活质量以及病人和照顾者对irAEs的照护能力，以帮助病人寻找可能的支持，改善护理结局[4,14]。

2.3 irAEs 的护理护士应以基线评估结果为基准，通过严密观察、听取主诉、开放性问诊及多团队的合作早期鉴别诊断病人是否发生ICIs‐irAEs 及其严重程度，根据严重程度等级遵医嘱正确使用各类免疫抑制药物、抗感染药物及对症处理药物等，制定恰当的护理计划并实施。

2.3.1 皮肤毒性反应的护理护理原则为保护皮肤、减少刺激、舒缓不适、及早处理[4,15]。常规预防措施包括避免日晒；采取温和的皮肤护理方式，如使用非皂类清洁剂清洁皮肤；保持皮肤湿润，如使用含尿素或甘油的保湿制剂涂抹皮肤，注意在毛发生长区域沿毛发生长方向涂抹，降低毛囊炎发生率；避免皮肤摩擦和皮肤破损[16]。已发生毒性反应时，应严格避免阳光直晒；增加皮肤护理频率，使用凡士林或含有神经酰胺和酯类的保湿制剂；尝试皮肤缓和方式，如局部冷敷或涂抹有凉爽作用的薄荷或樟脑制剂；温水盆浴，避免热水洗浴；休息或活动时保持周围环境温度适宜，避免出汗；遵医嘱使用止痒药物、口服或静脉使用糖皮质激素，避免搔抓皮肤；及早请皮肤科或造口伤口护士会诊，按会诊意见实施皮肤护理，必要时转诊皮肤科[7,17‐18]。此外，反应性皮肤毛细血管增生症（reactive，cutaneous capillary endothelial proliferation,RCCEP）易破溃出血，告知病人RCCEP 可发生在皮肤、口腔、鼻腔以及眼睑结膜，甚至内脏器官，指导病人进行自我观察，如有异常及时告知医护人员，避免抓挠或摩擦，可用纱布保护易摩擦部位，以免出血，破溃出血者可采用局部压迫止血，必要时采取激光或手术切除等局部治疗[19‐20]。

2.3.2 胃肠道毒性反应的护理日常评估中注意观察排便次数或造瘘口排出物情况，有无腹痛、大便黏液、便中带血以及腹膜炎征象[13‐14]。注意调整饮食，少量多餐，低纤维，避免辛辣、油腻、高盐、油炸、生冷食物摄入；减少红肉、牛奶和奶制品、含糖食物摄入；禁饮咖啡和酒；避免其他产气、易致泻的食物摄入；保证液体摄入等[21‐22]，预防胃肠道毒性反应。已发生胃肠道毒性反应时，应继续遵守饮食调整原则，请营养科会诊，做好肠内外营养护理，保证营养摄入；严密观察病情，注意腹膜炎和肠穿孔征象；避免使用通便药或大便软化剂，谨慎使用止泻药物和阿片类镇痛药物，需要时给予肛周皮肤护理；妥善留取粪便和其他检验标本，协助执行辅助检查（X 线、内镜或内镜下活检、CT）以早期鉴别诊断；遵医嘱正确使用糖皮质激素或其他免疫抑制药物，做好症状管理，同时评估感染征象[11,23]。此外，抗PD‐1 抗体的使用可致口腔炎和口腔干燥，应指导病人做好日常口腔护理，包括治疗前咨询口腔专科医护人员解决口腔问题或调试义齿；选择合适的牙具，如使用软毛刷、牙线，避免使用含增白剂的牙膏和牙签剔牙；常规漱口，避免使用含乙醇的漱口液，每日饮水2 000～3 000 mL[14,24‐25]。口腔炎引起疼痛或口腔干燥时，可以小口分次饮用冷水或冰水缓解疼痛和减轻口干，口干时可食用促进唾液分泌的食物，如无糖口香糖、柠檬等；发生口唇干裂时可涂抹无刺激性的润唇膏或凡士林[26]。

2.3.3 内分泌毒性反应护理 ICIs 治疗常见的内分泌毒性反应包括甲状腺功能异常、垂体功能减退以及1 型糖尿病[27]。护理人员要有预警意识，及早识别不良反应征象，当出现无法解释的心悸、出汗、进食和排便次数增多、体重减轻，需考虑甲状腺功能亢进；当出现无法解释的乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘时，需考虑甲状腺功能减退；当出现无法解释的持续头痛、视觉改变时，需考虑垂体炎；当出现多尿、烦渴、体重下降、恶心、呕吐时，需考虑1 型糖尿病；获取并评估所有的检验、检查报告，明确判断甲状腺、垂体、肾上腺功能和血糖变化[10,28‐29]。甲状腺炎是自限性疾病，分为早期功能亢进阶段和后期功能减退阶段，在亢进期后1 个月或免疫治疗开始后2 个月导致永久性功能减退，应在早期及时遵医嘱给予β 受体阻滞剂缓解症状，在功能减退期开始标准的甲状腺激素替代治疗，因功能减退常为不可逆反应，应告知遵医嘱替代治疗的重要性，指导病人服用激素治疗4～6 周后进行甲状腺功能指标复查，确定维持剂量后12 个月复查1 次；垂体炎病人应严密观察是否出现肾上腺危象、严重头痛、视野改变等严重/危及生命的症状；当诊断为中枢性肾上腺功能不全时，应开始糖皮质激素替代治疗，常规监测清晨促肾上腺皮质激素和皮质醇水平[6,10,30]。当发现病人血糖异常时，应常规监测血糖和糖化血红蛋白水平，遵医嘱治疗；帮助病人调整饮食和生活方式，及早发现和干预酮症酸中毒发生[31]。

2.3.4 肺毒性反应的护理肺毒性反应又称免疫相关性肺炎，具有致命性，接受过靶向治疗、放疗的肺癌病人或有肺部基础性疾病的肿瘤病人肺毒性反应发生风险更高[13,32]。开始ICIs 治疗后应注意评估生命体征和静息、活动的指端血氧饱和度，有无咳嗽、咳痰、疲乏、呼吸困难、胸痛、口唇发绀，并结合听诊结果、胸部X 线或CT 检查及早判断肺部是否受累[33‐34]。经评定发生毒性反应时，应增加评估频次，与基线做比较，有条件者及早入院进行密切观察，给予持续心电监护、血氧饱和度监测，留取血（动脉血）、尿、痰等标本送检并追踪检查结果，做好肺功能检测、支气管镜检查、床边照片、肺通气治疗的准备和护理；开始糖皮质激素治疗后密切观察症状和体征缓解情况，必要时遵医嘱使用其他免疫抑制药物，如英夫利昔单抗、吗啡麦考酚、免疫球蛋白，在治疗、护理过程中需严密观察有无感染征象[6,32,35]。研究发现，吸烟病人的肺毒性在停用ICIs 后会加重，因此要告诫并监督病人戒烟[36]。

2.3.5 类风湿/骨骼肌毒性反应护理类风湿/骨骼肌毒性反应表现为关节疼痛、肿胀、红斑、晨起活动不灵/晨僵，可在用药后持续2 年以上，应做好持续评估和日常生活指导[5]。开始ICIs 治疗前，应识别潜在免疫功能紊乱风险因素，治疗开始后应结合血常规、C‐反应蛋白、类风湿因子等检查及异常症状对全身皮肤、肌力和关节功能进行动态评估，密切关注病人的日常生活自理能力与活动安全[37]。告知病人维持适当的运动能帮助机体保持功能状态、促进睡眠和减少疼痛，应在康复或运动科医护人员的指导下每周进行150 min（每次30 min、每周5 次）低到中等强度运动锻炼，可选择慢跑、快走、瑜伽、太极、气功、普拉提或舞蹈课程等[38]。已发生毒性反应时，应及早请风湿科会诊或进行转诊[14]。护理人员应做好症状管理，疼痛时给予镇痛药物，关节症状严重时，协助医师进行关节腔激素注射；合理安排休息与运动，识别跌倒和坠床风险，做好安全教育和护理。

2.3.6 肝毒性反应护理肝毒性反应又称免疫性肝炎，特征是丙氨酸氨基转移酶（ALT）和（或）天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，伴或不伴胆红素升高，在联合用药和肝细胞癌治疗时发生率升高[11]。护理评估应首先鉴别有无肝毒性反应发生的其他可能病因或诱因，因其常无特征性临床表现，应注意动态、全面评估以实现早期鉴别诊断，包括评估皮肤、巩膜及大小便颜色，皮肤有无出血点、瘀斑等；评估是否存在疲乏、瘙痒、恶心、呕吐、食欲下降等及其严重程度；进行腹部检查，评估意识和生命体征；评估血常规和肝酶、CT 等检查结果[4,13]。经评定已发生毒性反应时，应指导病人进食低脂肪、高蛋白的清淡饮食，合理安排休息与运动，评估跌倒风险；增加肝功能监测频率，避免使用其他可能导致肝损伤的药物，遵医嘱合理应用护肝药物；评估糖皮质激素的用药效果，效果不佳可加用麦考酚酯，但避免使用英夫利西单抗；必要时请肝病专科医师会诊或进行转诊[6,39]。

2.3.7 罕见毒性反应的护理罕见毒性反应发生率虽相对较低，一旦发生对病人器官功能影响较大，死亡风险相对较高。护理人员应提高警惕，做好早期识别和安全护理。①神经毒性反应表现为非特异性症状，如头痛、乏力、精神状态改变。在基线评估基础上，应密切关注病人的异常变化，如重症肌无力常以乏力、眼睑下垂、呼吸无力为早期症状，协助医生进行全面神经检查和鉴别诊断检查，请神经内科会诊或转诊；做好症状护理，关注病人自理能力和安全，满足日常生活需求[6,40]。②血液毒性反应早期可能没有症状，但由于肿瘤及其并发症、其他抗肿瘤治疗均可导致血液系统变化，应及早请血液专科会诊或进行转诊，动态评估血液学检查结果，做好风险因素识别和鉴别诊断；根据病人血液毒性反应类型，做好出血、感染、贫血的观察与护理，必要时进行血液及血液制品的输注[6]。③肾毒性反应通常没有症状，主要依靠血肌酐水平进行诊断，护士应密切关注病人泌尿系统的症状和体征，观察有无少尿、血尿、外周性水肿和厌食症，排除因感染、尿路梗阻或血容量不足等引起的肾功能不全；动态关注血清电解质、血尿素氮、血肌酐和尿蛋白水平，出现异常时增加监测频率，请肾内科会诊或进行转诊[41‐42]。④心脏毒性反应致死率高，在基线评估的基础上，应控制心血管相关基础疾病，主动帮助病人规避可引起心血管毒性反应的因素，包括吸烟，高脂、高盐、高钠饮食，缺乏运动等；密切关注病人是否有特异性或非特异性症状，及早进行预警，请心血管专科会诊，做好检验、检查的配合和结果追踪，当发生毒性反应时应做好症状护理和用药护理，增加病人舒适度[43]。⑤眼毒性反应以前葡萄膜炎最常见，应做好病人安全及日常生活护理。在开始ICIs 治疗前完成基线眼科检查；治疗过程中警惕出现视力模糊、飞蚊症、闪光感、色觉改变、眼睛发红、畏光或光敏感、视物扭曲、视野改变、暗点或盲点、眼球柔软、眼球运动时疼痛、眼睑肿胀、眼球突出或复视；出现症状时，应及早请眼科会诊或转诊，酌情使用人造泪液[10,44]。注意勿在完善眼科检查前开始糖皮质激素治疗，以免影响诊断的准确性和严重程度分级。

2.4 其他反应的护理

2.4.1 输液反应护理 ICIs 输液反应表现为发热、僵硬、瘙痒、低血压、呼吸困难、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘息、心动过速，以及需紧急处理的变态反应[5]。除个别ICIs 说明书要求使用药物预防输液反应外，一般不使用预处理药物，避免使用糖皮质激素预防输液反应[6]。用药过程中推荐给予病人心电监护和血氧饱和度监测，按药物说明书要求低速输注药液，密切观察用药反应，主动询问病人的不适症状，以利于发生输液反应时及早处理，避免严重不良事件发生。

2.4.2 糖皮质激素使用护理糖皮质激素的使用对于ICIs‐irAEs 管理至关重要，但长期使用会带来一定的风险，应严格根据毒性反应管理原则，遵医嘱外用、口服或静脉使用糖皮质激素，保证剂量准确。口服糖皮质激素应尽量选择在上午，并与食物同服；长期使用时应同时使用质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂预防胃肠道反应的发生；长期使用时应评估骨质疏松症的风险，注意口服维生素D 和钙片；常规评估感染征象，必要时使用抗生素预防感染；大剂量使用后应在4～6 周逐步减量，以防止毒性反应复发；指导病人口服糖皮质激素时，勿擅自减量或停药；使用过程中应注意评估病人的情绪、食欲、睡眠和水钠潴留情况，必要时进行对症处理，以提高病人舒适度和生活质量[22,45‐47]。