血清Aβ42水平与脑白质病变的相关性研究

李欣欣 ，栾丽芹 ，成宜舜 ，陈明亮 ，奚春红

（1. 南京市浦口医院a 老年医学科 b 重症医学科 ，江苏 南京 211800 ；2. 南通大学附属南京江北医院a 神经内科b 放射科 ，江苏 南京 210048）

脑白质病变（white matter lesion，WML）是脑小血管疾病患者影像学表现的一种亚型。WML 包括脑室周围白质高信号及深层白质高信号两种类型。该病的主要发病人群为老年人。罹患WML 是导致患者发生记忆和认知功能障碍的潜在危险因素[1]。绝大多数WML 患者在发病的早期不会出现任何临床症状，其在病灶数目增多或体积增大时可出现认知功能减退的症状[2]。导致WML 发生的危险因素主要包括患者的年龄大、患有高血压及遗传因素等[3-4]。相关的研究结果显示，脑脊液β 淀粉样蛋白42（β amyloid 42，Aβ42）水平与WML 的发生及严重程度存在相关性，且Aβ42 与WML 之间的相互作用在WML 患者发病的早期即会发生[5-7]。目前临床上对血清Aβ42 水平与WML 的相关性仍存在争议。本文主要是探讨血清Aβ42 水平与WML的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本文的研究对象为2019 年1 月至2020 年12 月期间在南通大学附属南京江北医院神经内科住院的117 例WML 患者和同期在该医院住院的63 例未发生WML 的患者。将患有WML 的患者作为WML 组，将未患有WML 的患者作为对照组。WML 组患者进行头颅MRI 检查的结果证实其患有WML。研究对象的排除标准为：1）WML 组患者患有多发性硬化症、免疫代谢性疾病及遗传性疾病等非脑血管疾病所致的WML。2）患有急性脑卒中。3）患有严重的心、肝、肾功能不全。4）患有精神疾病。5）患有恶性肿瘤。WML组患者的年龄为48 ～93 岁；其中有男性69 例，女性48 例。对照组患者的年龄为43 ～89 岁；其中有男性37 例，女性26 例。所有患者均对本次研究知情，同意参与本次研究。本次研究经南通大学附属南京江北医院及南京市浦口医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

搜集两组患者的临床资料。临床资料主要包括患者的姓名、性别、年龄、高血压病史、糖尿病病史、吸烟及饮酒情况等。抽取两组患者5 mL 的空腹肘正中静脉血。由南通大学附属南京江北医院检验科检测两组患者血浆甘油三酯（triglycerides,TG）、总胆固醇（total cholesterol,TC）、 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇（high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、载脂蛋白A（apolipoprotein A，APOA）、纤维蛋白原（fibrinogen，Fbg）及同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）的水平。使用酶联免疫法及深圳市安群生物工程有限公司生产的试剂盒检测两组患者血清Aβ42 的水平。批内变异系数及批间变异系数均≤15%。严格按照试剂盒的说明书进行各项操作。为所有患者均使用德国西门子公司生产的1.5 T 磁共振扫描仪进行头颅MRI 检查，检查模式包括T1 加权像（T1 weighted image,T1WI）、T2 加 权 像（T2 weighted image,T2W1）、弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）及液体衰减反转恢复序列（fluid-attenuated inversion recovery,FLAIR）。一般来说，WML 患者的影像学表现为：其脑室旁及深部白质的T1W1 呈等信号或略低信号，其脑室旁及深部白质的T2W1 和FLAIR 呈高信号，其两侧的病灶基本对称，边界不清，呈斑点状、片状或发生融合。由磁共振室的专业医生使用Fazekas 量表对两组患者WML 的程度进行评分。该量表包括脑室旁高信号及深部白质高信号两个评分项目。脑室旁高信号项目的评分标准为：1）0 分。患者的脑室旁未发生病变。2）1 分。患者的脑室旁发生帽状或铅笔样薄层改变。3）2 分。患者脑室旁存在光滑的晕圈状病变。4）3 分。患者脑室旁存在不规则的高信号，延伸到深部白质。深部白质高信号项目的评分标准为：1）0 分。患者的深部白质未发生病变。2）1 分。患者的深部白质发生点状病变。3）2 分。患者的深部白质病变开始发生融合。4）3 分。患者的深部白质病变发生大面积的融合。若患者Fazekas 量表的总评分≤2 分，则判定其患有轻度的WML。若患者Fazekas 量表的总评分＞2 分，则判定其患有重度的WML。

1.3 观察指标

根据WML 组患者进行头颅MRI 检查的结果及Fazekas量表的评分将其分为重度WML 组和轻度WML 组。观察各组患者的一般资料、血清Aβ42 水平与发生WML 的相关性、血清Aβ42 水平与WML 严重程度的相关性。

1.4 统计学方法

对本次研究中的数据均采用SPSS 19.0 统计软件进行处理。先对计量资料进行正态检验和方差齐性分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，采用t检验，不符合正态分布及方差不齐的计量资料以中位数和四分位数间距表示，采用Mann-Whitney U 检验。计数资料用百分比（%）表示，采用χ² 检验。对血清Aβ42 水平与WML 发生情况的关系、血清Aβ42 水平与WML 严重程度的关系进行多因素logistic 回归分析。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组及WML 组患者的一般资料及各项生化指标的水平

对照组患者及WML 组患者中男性患者的占比、糖尿病患者的占比、吸烟患者的占比、饮酒患者的占比、血浆TG 的水平、血浆TC 的水平、血浆LDL-C 的水平、血浆HDL-C 的水平、血浆APOA 的水平及血浆Fbg 的水平相比，P＞0.05。WML 组患者的年龄大于对照组患者，其中高血压患者的占比、其血浆Hcy 及血清Aβ42 的水平均高于对照组患者，P＜0.05。详见表1。

2.2 这些患者的部分临床资料与其发生WML 情况的相关性

将这些患者的年龄、患有高血压的情况、血浆Hcy 的水平及血清Aβ42 的水平作为自变量，将是否发生WML作为因变量，进行多因素logistic 回归分析。分析的结果显示，年龄是导致这些患者发生WML 的独立影响因素；这些患者血清Aβ42 的水平与其WML 的发生情况无相关性。详见表2。

表2 这些患者的部分临床资料与其发生WML 情况的相关性

2.3 轻度WML 组和重度WML 组患者的一般资料

轻度WML 组和重度WML 组患者的年龄、血浆Hcy的水平、其中男性患者的占比及高血压患者的占比相比，P＞0.05。重度WML 组患者血清Aβ42 的水平高于轻度WML 组患者，P＜0.05。详见表3。

表3 轻度WML 组和重度WML 组患者的一般资料

2.4 WML 组患者血清Aβ42 的水平与其WML 严重程度的相关性

将WML 组患者WML 严重的程度作为因变量，将其性别、年龄、患有高血压的情况、血浆Hcy 的水平及血清Aβ42 的水平作为自变量，进行logistic 回归分析。分析的结果显示，WML 患者血清Aβ42 的水平与其WML 的严重程度呈正相关，P＜0.05。详见表4。

表4 WML 组患者血清Aβ42 的水平与其WML 严重程度的相关性

3 讨论

WML 是缺血性脑小血管疾病引起的一种病变，在老年人中的发生率约为20%[8]。年龄越大的WML 患者病灶的数量越多、病灶的体积越大。罹患WML 可导致患者发生中风、认知功能降低、罹患痴呆，甚至死亡[9]。相关的研究结果证实，年龄大及患有高血压是导致WML 发生的危险因素[10]。部分学者认为，患者血脂异常、患有糖尿病及长期吸烟等也可导致其发生WML。本次研究的结果显示，对照组患者及WML 组患者中男性患者的占比、糖尿病患者的占比、吸烟患者的占比及饮酒患者的占比相比，P＞0.05。这可能是因为本次研究中选取的研究对象数量少及与其他研究中选取的对象存在地域性差异有关。

β 淀粉样蛋白（β amyloid，Aβ）前体是一种单程跨膜蛋白，在人体大脑组织中的水平较高。Aβ 前体可通过非淀粉样蛋白生成途径和淀粉样蛋白生成途径发生裂解。Aβ前体可通过淀粉样蛋白生成途径与β 分泌酶及γ 分泌酶发生反应，进而产生具有43 个、45 个、46 个、48 个、49个及51 个氨基酸的Aβ 片段，再进一步裂解为具有40 个氨基酸的Aβ40 和具有42 个氨基酸的Aβ42[11]。Aβ 可通过常规蛋白水解过程被降解，在细胞的介导下被清除，沉积到不溶性聚集物中，并主动转运出大脑，从而维持大脑中Aβ 的水平稳定[12]。

脑小血管疾病患者存在慢性脑缺血的症状，其脑组织的血流灌注较少，存在微血管功能障碍，因此可发生WML[13-14]。与微血管功能障碍相关的血脑屏障瓦解是导致老年人大脑退变的主要原因。血脑屏障功能良好，可使Aβ进入脑脊液和血液，从而避免大脑中堆积可溶性Aβ[15]。患者发生脑血管损伤会导致其血脑屏障被破坏，进而使其大脑中的Aβ 无法被及时清除[16]。血管的机械转导功能主要依赖于内皮细胞[15-16]。脑血管的内皮细胞运输能力特别低，可防止部分物质进入大脑[17]。完好的血脑屏障对维持大脑微环境的稳态及正常的脑功能至关重要。患者血浆中的Aβ 可影响其内皮细胞的功能和血管的张力，从而导致其脑灌注量不足，最终引发WML[18]。脑血流量减少可促使脑血管内皮细胞产生过多的Aβ[19]。Yi 等[20]研究的结果显示，轻度认知功能障碍患者发生WML 的发生与其脑组织中Aβ 的负荷相关，其WML 的程度越重，脑组织中Aβ 的负荷越大。Janelidze 等[21]对174 例认知功能降低患者、214例轻度认知功能障碍患者、57 例阿尔茨海默症患者及274例认知功能正常老年患者血清Aβ42 及Aβ40 的水平进行了分析。该研究的结果显示，患者血清Aβ42 及Aβ40 的水平与脑脊液中Aβ42 及Aβ40 的水平呈弱正相关。

目前临床上常用于评价WML 严重程度的量表有年龄相关性脑白质改变（age-related white matter changes,ARWMC）量表、改良的Scheltens 量表、Ylikoski 量表和Fazekas 量表。其中，使用Fazekas 量表评价WML 患者病情严重程度的稳定性、可靠性和可操作性均较高。该量表被广泛用于多中心、大样本的横断面WML 研究当中[22]。因此本次研究中我们根据WML 组患者进行头颅MRI 检查的结果及Fazekas量表的评分判定其病情严重的程度。本次研究的结果显示，WML 患者血清Aβ42 的水平与其WML 的严重程度呈正相关。但本次研究中没有评估患者血清Aβ42 的水平、WML及认知功能障碍之间的相关性，且本次研究中选取的研究对象数量较少，且为横断面研究。后续笔者拟进一步研究血清Aβ42 的水平、WML 及认知功能障碍的动态相关性。

本次研究的结果证实，与未发生WML 的患者相比，WML 患者血浆Hcy 的水平及血清Aβ42 的水平均较高，年龄较大，其中高血压患者的占比较高，其血清Aβ42 的水平与WML 的严重程度呈正相关。