苦参黄酮类化合物药理作用的研究进展

于 娜综述，范红艳审校

(吉林医药学院：a.2016级药学本科班，b.药理学教研室，吉林 吉林 132013)

苦参是中国流行的中草药，历史悠久，它在治疗痢疾、湿疹、发烧、黄疸、外阴肿胀、胃肠道出血和炎症性疾病方面显示出重要的药理活性[1]。苦参中黄酮成分主要为二氢黄酮(黄烷酮)类、二氢黄酮醇(黄烷酮醇)类和异戊烯黄酮类[2]。约有60余个黄酮类化合物被分离和鉴定出来[3]，其中从苦参的根中分离出6种主要的类黄酮，为黄酮类化合物的HPLC-DAD定性分析和黄酮类化合物的生物活性研究提供参考。它们是5-甲氧基-7、2′，4′-三羟基-8-[3,3-二甲基烯丙基]-黄酮(1)、异黄腐酚(2)、3/β，7、4′-三羟基-5-甲氧基-8-[3,3-二甲基烯丙基]-黄酮(3)、去甲可乐酮[(2S)-超黄酮G](4)、可乐酮(5)和苦参酚Ⅰ(6)。化合物1是新化合物，化合物3是首次从苦参中获得的化合物[4]。国内对苦参中生物碱的有效成分及活性研究较为广泛，而近些年人们也逐渐关注黄酮类成分的药理作用和临床应用。本文对苦参中黄酮类化合物药理作用的研究进行总结。

1 对心血管系统的影响

1.1 对心律失常的影响

王继光[5]等通过给予乌头碱、氯仿、哇巴因来建立心律失常模型。乌头碱对血管运动中枢存在抑制作用，可以使血压下降，使心脏的迷走神经处于兴奋状态，损害周围神经，改变了窦房结的规律性，出现心脏功能紊乱，跳动缓慢，引起心室内异位结，从而导致心脏跳动的频率和节律异常；氯仿可能通过植物神经或肾上腺髓质分泌肾上腺素，使β-受体活化，释放递质直接作用于对心脏，从而导致心脏跳动频率紊乱，即室性早搏、心脏跳动过快等；哇巴因可以改变细胞膜的状态，使心肌细胞内钙含量增加，从而引致心脏收缩不规律。实验结果表明，苦参总黄酮能改善各模型组心律失常的症状，可见苦参总黄酮具有抗心律失常作用。

1.2 对心肌纤维化的影响

有研究表明，当机体正常的心肌组织中存在过量的胶原纤维，各型胶原含量会随之升高或比率失衡，进而导致心脏发生一些病理变化，这一现象称之为心肌纤维化。血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)是迄今为止公认的促心肌纤维化活性肽，可引起心肌成纤维细胞繁殖加速和心肌中胶原分泌量增加导致纤维化。范红艳[6]等将大鼠用异丙肾上腺素建立心肌纤维化模型。模型组中的大鼠心脏各组重量指数和心肌肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平增高[7]，减慢了心肌局部的AngⅡ的分泌降解速度，使胶原聚集，心肌组织结构紊乱，心脏功能也受到抑制。实验结果显示，苦参总黄酮可以加速心肌局部的AngⅡ的降解，继而减少胶原的产生及降低心肌中TNF-α的水平，改善心脏功能，进而达到抗心肌纤维化的作用。

1.3 对血管生成的影响

血管生成是一个动态的、多步骤的过程，血管生成可能导致70多种疾病[8]。文献表明苦参类黄酮可以有效地阻碍血管生成，使血管舒张。在研究中，用分子对接的方法成功从苦参中提取出抗血管生成的类黄酮。张秀丽[9]等在实验过程中发现，当苦参中黄酮化合物(2S)-8-异戊烯基-7，2′，4′-三羟基-5-甲氧基二氢黄酮的质量浓度达到40 mg/L时，就会阻碍血管生成，能明显阻碍ECV304细胞的快速繁殖、转移、黏连，抑制基底膜降解，使机体内管样结构形成的速度减慢，并能明显地影响细胞内活性氧生成条件，从而减慢内皮细胞特异性整合的速度，抑制血管细胞发育形成血管。所以苦参中类黄酮成分可以有效地阻碍血管生成，也为医药市场研究血管生成抑制剂药物提供了一种新方法。

2 对生殖系统的影响

2.1 对生精障碍的影响

范红艳等[10]将小鼠在7 d内每天用醋酸铅(40 mg/kg)进行灌胃，建立生精障碍小鼠模型。经研究发现，将小鼠用苦参总黄酮(600 mg/kg)灌胃处理后，小鼠精子密度增加，精子活力明显升高，血清中睾酮水平升高，睾丸组织中Ca2+-ATP酶、Mg2+-ATP酶及山梨醇脱氢酶活性也增高。说明苦参总黄酮可以使体内的抗氧化体系正常运行，维持机体氧化与抗氧化的平衡[11]，从而减轻由活性氧引起的生殖细胞氧化损伤。因此，苦参总黄酮可通过调节下丘脑-垂体-睾丸轴的功能来保护铅所致的生殖损伤，也可能通过抗氧化作用，阻碍活性氧过度堆积，进而提高精子发育相关的激素水平及增加能量代谢酶的活性，达到缓解小鼠生精障碍的功效。

2.2 对前列腺增生的影响

汪兴生等[12]将SD大鼠睾丸切除后，随后注射丙酸睾酮，建立良性前列腺增生模型。给予苦参总黄酮高、中、低(7.5、5、2.5 mg/kg)三种剂量干预后发现，苦参总黄酮可使增生的前列腺体积和重量减少，降低前列腺的重量，抑制精囊腺生长。机制可能与睾酮竞争睾酮受体有关，会影响垂体发挥作用，使前列腺增生症状达到缓解，其中以高剂量给药干预作用最强。

3 抗菌、抗疟作用

从苦参的根中分离出一系列类黄酮，评估了它们抑制微生物生长和分选酶A的能力。分选酶在金黄色葡萄球菌的细胞壁蛋白锚定和毒力中起关键作用。除大肠杆菌以外，大多数烯丙基化的类黄酮可以抑制G+和G-细菌[13]的活性，其最低抑菌浓度范围为4.40～27.7 μmol/L，并且对真菌菌株无活性。Kurarinol(6)是分选酶A的有效抑制剂，IC50值为(107.7±6.6)μmol/L。苦参中黄酮化合物分离出的异戊二烯环烷酮衍生物可以发挥出较强的抗菌活性。G+菌常选用金黄色葡萄球菌[14]、表皮葡萄球菌及枯草杆菌等，分析抗菌活性通常采用肉汤微量滴定法和琼脂平板稀释法，实验结果显示从苦参中分离出具有明显抗菌活性的化合物有23种，其中有8种为异戊烯黄烷酮类[15]。

研究显示[16]，槐属二氢黄酮、(2S)-2′-甲氧基苦参酮、leachianone A、(-)-苦参酮都是含薰衣草烷结构[17]的二氢黄酮，化合物1～3具有较强的抗疟活性,这些化合物的抗疟能力可能与黄烷酮的甲氧取代基相关。

4 抗 炎

研究发现具有C-8 lavandulyl部分的数个烯丙基黄酮类化合物对环氧合酶1(COX-1)和5-脂氧合酶(5-LOX)具有较强的抑制作用。槐花黄酮G是类花生酸生成酶的抑制剂[18]，其抑制效果显著。一项研究测试了19种异戊烯基黄酮，研究槐黄酮G对RAW 264.7细胞诱导的COX-2诱导和体内炎症反应的影响。槐黄酮G在1～50 μmol/L浓度范围内下调COX-2，减少了脂多糖处理的RAW细胞中前列腺素E2的产生。此外，槐黄酮G通过口服或局部给药对小鼠巴豆油诱导的耳部水肿和大鼠角叉菜胶爪水肿表现出体内抗炎活性。尽管抑制作用的强度远小于泼尼松龙，但该化合物在局部使用时也表现出较强的抗炎活性[19]。

5 抗肿瘤作用

研究显示,苦参总黄酮提取物对小鼠H22肝癌、S180肉瘤和Lewis肺癌等均表现出较好的抗肿瘤作用[20]。二甲氧基苦参酮和苦参酮可以破坏肿瘤细胞生长环境，其中苦参酮对乳腺癌细胞MCF-7/6存在细胞毒现象。有研究显示[21]，吲哚胺2,3-二加氧酶1(IDO1)可以加速色氨酸分解代谢，是一种肿瘤细胞存活因子，可导致多种类型的癌症逃逸。苦参酚E作为IDO1抑制剂可能在开发针对癌症的免疫治疗剂中发挥一定作用。另外从苦参中分离出可以拮抗乳癌细胞MCF-7/6生长的一种带薰衣草烷基[22]黄酮类化合物Kurarinone。另有研究表明苦参黄酮(KS-Fs)能对一组肿瘤细胞系存在细胞毒性并使紫杉醇的体外抗肿瘤活性增强[23]。在鼠和异种移植人肿瘤模型中证明了KS-Fs和Kur(一种KS-Fs化合物)的抗肿瘤活性。进一步研究表明，苦参中黄酮化合物和紫杉醇联合应用，能增强抑制H460和Eca-109异种移植瘤生长的效果。

6 降血糖作用

研究表明，α-葡萄糖苷酶是治疗糖尿病的良好药物靶标[24]。从植物苦参根部分离出的黄酮苷可以拮抗大鼠肠道内α-葡萄糖苷酶的活性，被作为一类新的α-葡萄糖酶抑制剂[25]。黄酮苷可以阻碍淀粉、麦芽糖和蔗糖酶解，使生成的葡萄糖量减少，还可以使肠内吸收葡萄糖的动力减低，从而降低体内血糖含量。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(proteintyrosine phosphatase-1B，PTP1B)是一种胞内PTP，对胰岛素信号转导进行负调节，降低胰岛素受体敏感性，阻碍其与胰岛素结合[26]。PTP1B抑制剂作为糖尿病的潜在疗法已经受到越来越多的关注。从苦参的根中分离的五个苦参黄酮，作为新型PTP1B抑制剂：kuraridin(1)、norkurarinone(2)、kurarinone(3)、2′-methoxykurarinone(4)和kushenol T(5)。根据动力学分析，三种最有效的化合物1、2和4(IC50<30 μmol/L)是PTP1B的非竞争性抑制剂，通过增加人肝细胞肝癌HepG2细胞中胰岛素刺激的Akt磷酸化水平。化合物1、2和4在胰岛素信号通路中也表现出细胞活性，表明它们具有开发为抗胰岛素拮抗药物的潜力。

醛糖还原酶可以限制多元醇通过的速度。当机体血糖高于正常值时，葡萄糖的己糖激酶代谢超出正常值，醛糖还原酶发挥作用，使体内葡萄糖分流转化为山梨醇，破坏了葡萄糖的正常代谢，降低了组织细胞的渗透性，诱发白内障和肾病等糖尿病并发症。而苦参中异黄酮苷可以使醛糖还原酶失去活性[27]，所以苦参异黄酮苷在预防糖尿病并发症上有着一定的应用价值。

7 其他作用

苦参根中分离出的异戊二烯类黄酮[1]对酪氨酸酶的活性有抑制作用，从而破坏黑色素生成机制，达到美白皮肤的功效。异戊二烯类黄酮对磷脂酶[28]和甘油二酯酰基转移酶也有较强的抑制作用。磷酸二酯酶(Phosphodiesterase，PDE)广泛应用于心血管系统疾病的治疗[29]，是一种具有特异性反应的酶，可加快环核苷酸的水解速度，继而终止其作用。苦参提取液对PDE5具有抑制作用。

苦参为常用中药，其生长对环境土壤的质量要求不高，存在大量的野生种群。近年来苦参中黄酮类化合物逐渐引起人们的重视。大量学者对黄酮类化学成分和性能展开研究，发现苦参中的黄酮类化合物含量丰富，且具有多种药理作用，在医药和保健等市场上具有很高的应用前景。本文对苦参黄酮类化合物的药理作用进行综述，希望为苦参黄酮类化合物的进一步开发提供参考。