miR-122与肝脏疾病的相关性研究进展

张 露，秦利静，侯 鹏，钟秀宏

(吉林医药学院：a.2017级医学影像学本科班，b.2017级临床康复本科班，c.病理学教研室，吉林 吉林 132013)

微RNA(MicroRNA，miRNA)作为一类内源性非编码小分子RNA，于1993年在秀丽隐杆线虫中被发现[1]，后成为研究热点，至今已有众多研究表明其广泛存在于真核细胞生物体内，并参与人体多个器官组织的生长发育、疾病发生[2]。其中miR-122在肝脏中特异性表达，占肝脏总miRNA的70%[3]。生理情况下miR-122参与肝脏的生长发育、物质代谢、蛋白质合成等多种过程[4]，而病理情况下miR-122的表达作为肝脏的免疫、脂质代谢的调节甚至肝细胞周期调节的核心环节，在相关疾病的预防、治疗等方面也有着积极的意义[5]。

1 miR-122与乙型病毒性肝炎

多项临床分析及实验均证明，miR-122高表达能够抑制乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)在患者体内的复制。Wang等[6]的研究筛选出CyclinG1基因为miR-122的靶基因，且miR-122与其表达负相关。实验结果表明：HBV感染者体内病毒的复制受miR-122-Cyclin G1-p53这一通路控制，HBV感染者体内miR-122的表达降低导致CyclinG1表达增多，进而负调控p53表达减少，减弱其对HBV复制的影响，从而促进HBV的复制。而王悦[7]则通过分析乙型病毒性肝炎患者血浆中miR-122的动态变化得出：乙型病毒性肝炎患者血浆中miR-122的含量高于对照组，但其血浆中miR-122水平的变化与病情的变化并不平行；乙肝患者在病情最严重时期后逐渐好转这一过程中，血浆中miR-122的含量先升高至顶峰，而后才逐渐下降。这提示miR-122参与机体对HBV的防御，但并不直接调控HBV在人体内的复制，侧面验证了Wang的结果。同时miR-122若作为乙型病毒性肝炎的诊断标志物可能有一定的延后性。而在乙型病毒性肝炎的治疗方面，目前已有以miR-122为作用靶点的抗病毒药物正在进行临床实验，且疗效较好。

2 miR-122与丙型病毒性肝炎

丙型病毒性肝炎在全球范围内患者众多，但目前仍然缺乏有效的手段对其进行预防和治疗[8]。2005年，Jopling等[9]通过实验验证miR-122与丙型肝炎病毒(HCV)的复制有一定相关性，它能够与HCV-RNA的5′-UTR结合促进HCV的复制，这是第一个被证明与HCV复制有关的miRNA。而新近研究则对上述结果进行了补充：miR-122结合HCV-RNA的5′-UTN其主要作用是保护HCV-RNA免受焦磷酸酶——DOM3Z与DUSP11的去磷酸化，进而促进HCV-RNA在肝细胞中的复制与积累[10]。2008年，Jopling等[11]还发现miR-122在HCV-RNA的5′-UTN区有两个结合位点，且其能够直接结合、作用于这两个位点刺激HCV的翻译，在翻译水平上促进HCV的肝脏趋向性。另一项实验中Robertes[12]的研究发现，P蛋白小体LSm1能够促进miR-122对HCV-IRES的刺激，又进一步论证了miR-122作用于核糖体刺激HCV的翻译。在丙型病毒性肝炎预后恢复情况的诊断方面，有些学者认为miR-122也有一定“发言权”[13]。因此，就目前的研究而言，miR-122对于HCV在人体内的复制与翻译是必不可少的[14]，这就为丙型病毒性肝炎的治疗提供了一个方向——通过对miR-122的作用来抑制HCV在人体内的复制与翻译。

3 miR-122与非酒精性脂肪肝

随着人们生活水平的提高，脂肪肝的发病率逐年攀升。脂肪肝在早期是可逆的，但临床症状不明显，进一步发展到中、晚期则会出现肝纤维化、肝硬化，甚至引发肝癌，严重影响患者生存质量[15]。

miR-122是首先被描述为具有调节肝脏脂代谢作用的miRNA。至今多项研究表明，下调miR-122能够调控脂肪酸合酶、3-羟基-3-甲基-戊二酰A还原酶、胆固醇调节元件结合蛋白1c以及胆固醇调节元件结合蛋白2等脂质代谢相关水解酶的表达水平来参与肝脏的脂质代谢，从而减少肝脏中甘油三酯的累积[16]。Hu等[17]的细胞实验证明，miR-122下调可抑制TLR4/MyD88/NF-κBp65信号通路来减轻肝细胞中的脂质蓄积和炎症反应，在非酒精性脂肪肝的预防及治疗方面有较大意义。Sombat等[18]的临床病例分析也得出了相同的结果，miR-122在非酒精性脂肪肝患者体内高表达，与肝细胞脂肪变性程度程度正相关。这些均提示，miR-122作为临床非酒精性脂肪肝早期诊断和检测的标志物是可行的。

4 miR-122与肝细胞癌

肝细胞癌是临床上最常见的肝癌病理类型，目前的治疗手段主要是手术治疗、化学药物治疗、栓塞治疗以及肝脏移植[19]。但由于原发性肝细胞癌早期症状不明显，临床确诊时一般已发展到中、晚期，这时手术治疗就不再是最佳选择。总体来说，化疗在原发性肝细胞癌的治疗中占据着重要地位。

细胞周期失调是癌症发生的根本原因，而miRNA能够靶向调节下游基因、蛋白对细胞周期进行调控，在癌症的进程中意义重大[20]。大量研究发现，miR-122在肝细胞癌患者的体内表达下降，与肝细胞癌的进展关系密切。Ha等[21]的临床病例分析发现，miR-122在肝细胞癌患者的体内表达降低，且相同情况肝细胞癌患者中，miR-122低表达组较高表达组的术后生存时间显著缩短。上述研究提示miR-122可以作为肝细胞癌术后复发诊断的一个重要指标。Li等[22]在研究中发现，miR-122能够通过下调B2型核纤层蛋白基因的表达，来抑制肝癌细胞的侵袭及迁移；Dai等[23]通过对HBV相关肝细胞癌的研究发现，乙肝病毒X蛋白能够下调癌组织中miR-122的水平，使阳离子氨基酸转运蛋白1水平升高，进而促进肝癌细胞的增殖和侵袭。以上研究均提示，miR-122表达量的变化与肝细胞癌的发生发展有一定的相关性，miR-122有可能作为肝细胞癌分期、预后诊断的标志物，以及肝细胞癌分子药物开发的靶向物。

5 总结与展望

综上所述，miR-122在人体中能够通过多种方式抑制乙型肝炎病毒、促进丙型肝炎病毒的复制与翻译，并参与肝脏代谢与肝细胞周期的调节，与病毒性肝炎的发生发展、肝脏中脂肪的积累、肝细胞癌组织中肿瘤细胞的侵袭能力密切相关。对于肝脏来说，miR-122在肝脏相关疾病的进展、治疗、康复、预后等方面具有重要意义。

目前，还有许多miRNA与肝脏疾病的发生发展有密切的联系。除上述miR-122，miR-155则明显促进乙型病毒性肝炎和肝细胞癌的发生发展，在这两种疾病的预防、诊断方面或可考虑与miR-122联合应用，效果可能会更好[7,24]。此外，miR-146a、miR-548ah等能够调节下游靶基因，促进HBV在人体内的复制及翻译[25]。对于HCV，Sodroski等[26]证明miR-135a能够直接靶向抑制宿主体内多种抗病毒因子，促进HCV的复制；而miR-155则能够通过调节免疫细胞细胞活性及相关免疫因子的表达，来抑制HCV复制，或可考虑作为抗病毒药物作用的新的靶点[27]。在Zhang等[28]的研究中，miR-130b与miR-21在肝细胞癌组织中表达升高与肝细胞癌组织的包膜浸润、TNM分期关系密切，且二者组合对肝细胞癌的诊断准确度较高。在另一项研究中，Zhang等[29]发现miRNA-873高表达能够沉默Nedd4家族反应蛋白1，进而促进糖酵解酶——AKT、mTOR的磷酸化，来增强肿瘤细胞的糖酵解发挥促进肿瘤转移和侵袭作用。此外，miR-221、miR-222在肿瘤组织中的高表达也被证实与肿瘤的侵袭与迁移能力有关[30]。因此，它们都有可能成为肝细胞癌预后、肿瘤分期进展的指标，或者抗肿瘤药物的作用靶点。

上述miRNA皆与肝脏相关疾病的发生发展密切相关。相信随着对miRNA与肝脏疾病相关研究的不断深入，将会发现miRNA不但有助于肝脏疾病的诊断，并且在肝脏疾病的治疗、相关分子药物的研发等方面也具有重大意义。