中西医结合防治化学药物治疗后骨髓抑制的研究进展

季萍萍， 侯黎莉

(1. 上海交通大学 护理学院，上海，200025；2. 上海交通大学医学院附属第九人民医院 护理部，上海，200011)

恶性肿瘤是全球主要公共卫生问题之一，预计至2040年，全球癌症患者数量将达到2 950万[1]，而化学药物治疗(简称“化疗”)是其临床治疗中的重要手段。骨髓抑制(MAC)是化疗后最常见、最严重的不良反应之一，其不仅直接降低了患者的生活质量，也可能影响患者化疗进程和效果。现有的防治方法中无论是西医还是中医研究均取得了一定的进展，为患者提供了多样化的治疗方式，而目前文献报道中多以中医药防治MAC的研究现状为主，少见有将两者共同探讨的研究报道。因此本研究拟归纳总结目前西医和中医对化疗后MAC病因、病机的认识和防治方法，以期为临床医护人员权衡利弊，并制定化疗患者MAC的综合防治方案提供参考。

1 MAC的病因和病机

1.1 西医学对MAC的认识

骨髓是人体主要的造血器官，包括造血细胞和造血微环境两大部分，造血细胞又由造血干细胞、造血祖细胞及各系前体细胞组成。大多数化疗药物如烷化剂、嘧啶类似物、蒽环类药物等通过引起造血祖细胞耗竭，破坏骨髓造血与外周血细胞凋亡的平衡而发生急性MAC。而卡铂、百消安、卡氮芥等药物通过高选择性毒性作用于造血干细胞，使其自我更新和分化能力受损而发生潜在骨髓损伤。有研究[2]指出，化疗诱导MAC的机制可能与化疗药物破坏造血组织形态结构、诱导造血干细胞衰老凋亡、破坏骨髓细胞增殖周期、损伤造血微环境和破坏骨髓基质等有关。

1.2 中医学对MAC的认识

化疗药物属大寒大热有毒之品，中医学者根据患者化疗后出现神疲乏力、腰膝酸软、易外感发热和出血等临床表现，将MAC归为“血证”、“虚劳”、“内伤(或外感)发热”等范畴[3]，其在中医辨证中尤以气血两虚、精血乏源、脾肾亏虚最为关键。贾英杰教授[4]总结自身临床经验认为，MAC的病因病机为正气内虚，毒瘀并存，“虚、毒、瘀”三者贯穿癌瘤病程始末，且相互影响，因此中医防治MAC应以扶正补虚、益气生血为主，以化瘀为常、解毒祛瘀为辅。

2 现代医学应对MAC的防治方法

2.1 优化化疗方式

有研究[5]指出，动脉化疗通过直接将药物作用于靶区，可提高局部药物浓度和延长作用时间，更有助于减轻患者全身的不良反应，提示动静脉联合化疗是值得考虑的化疗方式。此外，国内专家[6]根据生物钟和昼夜节律提出，时辰化疗较常规化疗在改善MAC、恶心呕吐和黏膜炎等方面效果显著。但其结论目前尚缺乏大样本、多中心临床随机对照试验数据的支撑。

2.2 造血细胞集落刺激因子

2.2.1 白细胞、粒细胞减少 重组人粒细胞集落刺激因子通过促进成熟的中性粒细胞自骨髓释放至外周血和组织中发挥抗MAC的作用，其虽起效迅速，但稳定性较差，多次用药可导致患者骨髓造血原料耗竭，影响其整体健康水平。长效剂型的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子与传统药物相比，其疗效和安全性相当，但半衰期延长，血药浓度更稳定，可避免患者因反复注射造成的痛苦。有学者[7]指出，预防性使用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子有助于降低接受高风险化疗方案的患者发生粒细胞减少性发热的风险和严重程度，但该药依然会引发骨关节肌肉酸痛、皮疹、消化系统不适等不良反应，且价格昂贵，相关药物经济学评价尚不完善，临床使用仍需综合考虑。

2.2.2 血小板减少 重组人白细胞介素-11和重组人血小板生成素可用于防治血小板减少。有研究[8]指出，重组人白细胞介素-11具有一定的心脏毒性，可能诱发房性心律失常，老年患者或有心脏病史者慎用。重组人血小板生成素通过促使巨核祖细胞生长及分化达到促血小板增多的目的，其常见不良反应包括发热、寒战、全身不适、乏力、膝关节痛、头痛、头晕和血压升高等。

2.2.3 血红蛋白减少 红细胞生成刺激剂为目前治疗化疗相关性贫血的重要方式，其主要优点是符合正常生理，耐受性好，可用于门诊患者。但目前临床学者[9]关于该药物使用安全性的问题，如是否导致患者生存周期减少、促进肿瘤进展、增加血栓事件发生风险等方面仍存在较多争议，临床使用需谨慎。

2.3 对症输血

严重的MAC可能会导致患者死亡，必要时应给予浓缩白细胞、血小板等成分输血或全血进行治疗。但输血治疗本身增加了患者感染血源性传播疾病的风险，且可能会刺激肿瘤细胞的生长复发[10]。

2.4 造血干细胞移植

造血干细胞移植是帮助患者接受高剂量化疗，争取更好治疗效果的有效手段。但该方法技术难度高、费用昂贵，且在预处理过程中患者极易发生各种感染，移植完成后仍需长期监测免疫功能，不适合临床常规应用。

2.5 其他

分子生物学的发展使得不少免疫调节剂如脾多肽、薄芝糖肽、甘露聚糖肽等陆续应用于临床，其通过改善身体免疫功能以刺激骨髓造血，但其是否对于不同癌种患者改善MAC均有效果仍待探讨。此外，抗癌新药COSELA(trilaciclib)[11]于2021年2月获美国FDA批准上市，是目前全球首个也是唯一一个在患者化疗开始前预防性给药以保护骨髓和免疫功能的药物，其于同年8月引入中国，期待其在国内的临床应用研究。

3 中医药应对MAC的防治方法

3.1 中医内治法

中医内治法的常见应用形式包括单味中药及其活性提取物、经典方、经验方和中成药等，剂型包括注射液、胶囊、片剂、传统口服汤剂等。崔运浩等[12]研究表明，当归多糖、黄芪多糖及两药配伍对小鼠珠蛋白转换表达的调控具有积极的促进作用，能为骨髓干细胞红系分化发育创造条件。祝微等[13]通过分析中医药治疗MAC的用药规律指出，黄芪、当归、白术、党参、茯苓、甘草、枸杞子、女贞子、熟地黄和鸡血藤等药物使用频数较多，与高频应用方剂中的主要用药成分相契合，即以扶正补虚类药物为主，其次为活血化瘀药。此外，参芪扶正注射液、艾迪注射药、地榆升白片和芪胶升白胶囊等中成药因剂型灵活，在临床上也被广泛使用，并且经Meta分析[14]指出，其在防治MAC方面显示出了较为乐观的结果。但亦有研究[15]对此进行循证再评价后指出，Meta分析研究的方法学质量和结局指标证据等级较低，结论可靠程度一般。因此，各类中成药的具体疗效还需更为严谨的、大样本临床试验研究的进一步验证。

3.2 中医外治法

针灸疗法是以中医经络腧穴理论为基础进行“内病外治”的重要手段。针刺疗法通过刺激患者特定的穴位，能有效激活人体经气，调节脏腑功能，具有补益肾精和益气养血的作用。艾灸法通过温热刺激有助于温经散寒、扶阳固脱。宫园等[16]对80例接受紫杉醇联合卡铂化疗的患者行隔药饼灸，连续干预16 d，与对照组接受常规护理的患者相比，隔药饼灸能有效稳定化疗患者外周血细胞计数水平，减少抗MAC药物的使用。谭丽等[17]基于数据挖掘技术分析艾灸治疗MAC的用穴特点指出，足三里、大椎、膈俞、脾俞、肾俞、三阴交等穴位应用频率最为广泛，且多分布于足太阳膀胱经、足阳明胃经等经络，符合该病注重补益脾肾、气血并调的治疗原则。此外，有学者[18-19]从基因和分子等方面对针灸改善MAC的具体作用机制进行了深入研究，认为针灸主要从影响Notch信号通路、DNA修复、造血细胞因子表达和骨髓细胞周期等多个方面起到拮抗MAC的作用，但目前其具体作用靶点仍不明确，相关生物学机制仍待进一步探讨。

3.3 中西医结合治疗

中西医结合治疗是基于中国国情的特色治疗方案，两者结合可以取长补短，增强疗效。石亚楠[20]通过比较单纯使用益气养血方与联合使用益气养血方及重组人粒细胞集落刺激因子治疗Ⅲ～Ⅳ度MAC肠癌患者的效果，结果显示，中西医结合治疗的方案既能在一定程度上缩短血细胞下降的时间，减少血细胞下降水平，又能改善患者的相关临床症状。穴位注射法同时具有中医“穴效”与西医“药效”相结合的整合效应。侯超峰等[21]经Meta分析指出，穴位注射能有效缓解重度MAC，且安全性较高。常见的注射药液包括地塞米松、维生素B12、黄芪注射液等。此外，将传统针刺与电生理效应有机结合可实现针灸技术的现代化应用。侯黎莉等[22]运用经皮穴位电刺激技术对102例肺癌化疗患者进行干预后发现，试验组患者在化疗第8天和第14天的白细胞计数明显高于对照组，且同时减轻患者的疲乏症状，提示经皮穴位电刺激技术或成为临床防治MAC重要的中西医结合治疗手段。

4 总结与展望

化疗后MAC是肿瘤患者用药过程中难以规避的不良反应，当前西医防治MAC注重治疗机制与对症，而中医讲究从整体观念出发，辨证论治，各有优缺。西医药物针对患者的具体血象特点进行治疗，往往近期疗效可观，但容易引起患者血象的大幅度波动，且一般价格较为昂贵，伴随诸多药物不良反应。中医辨证治疗MAC具有作用平稳、费用低廉等优点，但同样也存在较多不足，如：① 大部分中医药临床研究样本量偏少、研究设计不严谨，难以形成高级别的循证医学证据；② 不同临床研究中疗效评价标准不统一，观察指标多以白细胞、粒细胞为主，缺乏对血红蛋白、血小板和相关用药情况的报道，研究说服力不强；③ 关于中医复方有效组分和针灸靶向机制的研究较少，相应动物实验研究需加强。

综上所述，为使化疗患者早期接受到简便且有效的抗MAC综合防治方案，应充分发挥中西医结合治疗的优势，推动中西医结合治疗方法在该领域的标准化、客观化、规范化应用。同时促进高质量临床研究与机制研究的并行并进，从而最终帮助患者减毒增效，提高其生活质量。