维生素D与社区获得性肺炎

齐丽

社区获得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)为世界范围内常见的感染性疾病，具有较高的患病率和死亡率[1]。随着年龄增长，CAP的病死率逐渐增加[2]。目前对于CAP的治疗，广谱抗生素应用越来越多，容易导致多重耐药的发生。维生素D是一种类固醇激素，近年来很多研究发现，维生素D除了在钙磷稳态及骨代谢过程中发挥重要作用外，还具有免疫调节及抗菌抗炎作用，这可能为CAP的治疗提供新的途径。本文就维生素D的免疫抗炎作用及其与CAP的关系作一综述。

1 维生素D与维生素D受体

维生素D是脂溶性维生素，两种主要形式是维生素D2和维生素D3[3]。人体所需的维生素D一部分天然从食物中获得，食物中有以上两种形式的维生素D，另一部分是皮肤经由紫外线照射，自身合成维生素D3。维生素D3需要经过两次羟基化激活。在肝脏进行第一次羟基化，被25-羟化酶催化成25-羟维生素D〔25(OH)D〕，是维生素D的主要储存形式，临床上可以通过测定25(OH)D的血清浓度，用以明确机体维生素D的水平。第二次在肾脏被25(OH)D1a羟化酶(CYP27B1)催化成具有生物学活性的1,25-二羟基维生素D〔1,25(OH)2D〕。维生素D受体(vitamin d receptor,VDR)是亲核蛋白，属于细胞核受体家族配体控制转录因子成员。VDR几乎存在于所有类型的细胞中，包括中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞及活化的CD4+和CD8+T细胞、B细胞等[4]。维生素D的免疫调节及抗菌抗炎作用主要是通过VDR介导来实现。

2 维生素D的免疫调节及抗炎作用

维生素D在先天性免疫中，通过激活VDR表达抗菌肽(如抗菌肽cathelicidin和β防御素)，增强细胞免疫功能。抗菌肽存在于所有多细胞生物的粘膜及上皮细胞表面，对一系列微生物具有直接的抗菌活性，包括革兰氏阳性和革兰氏阴性菌、病毒以及真菌等，对病原菌及多种耐药菌起到很强的杀伤作用，并能中和内毒素的生物活性，促进病原体清除及抑制炎症反应[5]。VDR直接或者间接调节人类基因表达，许多靶基因参与调节先天免疫功能，例如表达模式识别受体(pattern recognition receptors，PPRS)及各种细胞因子，参与细胞的增殖、分化和退化[6]。维生素D与先天免疫功能的联系表明，维生素D可能与炎症介质功能紊乱及感染易感性有关。在CAP患者中，维生素D缺乏可能引起体内VDR水平降低，从而使呼吸道粘膜上皮细胞变性、角质化及增殖，破坏其清除功能，炎症介质的积累使炎症反应不能控制，导致肺组织损伤及阻碍气体交换[7]。并且，25-(OH)D缺乏可以导致结核分枝杆菌感染和呼吸道感染的风险增加[8]。有研究[9]指出1,25(OH)2D能够减少轮状病毒在体外和体内的复制。在另外一项临床试验报告中指出，补充高剂量维生素D可减少登革热病毒感染风险[10]。维生素D促进先天性免疫系统产生抗炎细胞因子，应对病毒和细菌感染，与其在Covid-19患者中观察到的结果相同[11]。另外，维生素D还通过减少先天免疫系统引起的细胞因子风暴来增强细胞免疫。维生素D在获得性免疫中也具有重要作用，是获得性免疫的调节因子[12]。1,25(OH)2D可以减少促炎Th1细胞因子的产生，如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)和干扰素(Interferon，IFN)，抑制辅助T淋巴细胞1型(Th1)介导的反应[13]。此外，还能够促进辅助T淋巴细胞2型(Th2)产生细胞因子，这有助于通过多种细胞类型介导来补充Th1细胞的间接抑制作用[14]。因此，维生素D具有增强先天性免疫系统的作用，同时抑制获得性免疫系统。

3 维生素D与CAP的关系

3.1 CAP患者维生素D水平 在体内，25(OH)D是维生素D主要循环形式，其在血液中的浓度相对稳定。因此，人们普遍认为血清25(OH)D的浓度是评价个体维生素D营养状况的最有价值的指标。维生素D缺乏(25(OH)D<20 ng/mL)是一种普遍的疾病，可能是急性和慢性感染性疾病的关键因素，包括脓毒症、肺炎、尿路感染和手术部位感染等。在CAP患者中，维生素D缺乏十分常见。Holter等[15]对241名住院CAP患者的前瞻性队列研究中指出，仅有30%患者维生素D充足(25(OH)D>30 ng/mL)，维生素D缺乏的患者占36%。Brance等[16]研究发现，85%的CAP患者维生素D缺乏，仅有1.8%的患者维生素D充足。Lu等[17]研究指出住院老年患者25-(OH)D的平均浓度为30±11.2 nmol/L，重度维生素D缺乏(25(OH)D<10 ng/mL)患者占总调查人群的35%，没有一个患者达到充足的标准。研究进一步证明，肺炎组25(OH)D水平明显低于非肺炎组，肺炎组重度维生素D缺乏的比例高于非肺炎组，差别具有统计学意义(P<0.01)。Zhou等[18]应用Meta分析研究维生素D缺乏与CAP的关系，其中包括八项观察性研究及20 966名研究对象，结果表明，维生素D缺乏患者罹患CAP的风险明显增加，为维生素D水平正常者的1.64倍(95%CI：1.00～2.67，P<0.001)，并且CAP患者与对照组相比，25(OH)D水平下降4.56 ng/mL。

3.2 维生素D与CAP病情程度 对CAP患者病情程度进行评估，对于选择适当的治疗场所、经验性抗感染药物和辅助支持治疗至关重要，CURB-65评分及肺炎严重指数(pneumonia severity Index，PSI)评分可用于评估CAP病情严重程度和死亡风险[2]。CURB-65评分的敏感性和特异性均高于80%，该方法将患者分为低(0～1分)、中(2分)、高危(3～5分)组。PSI分为I～V级，低危(I～III级)，中危(IV级)和高危(V级)，可用于预测CAP患者30天死亡风险。在Talebi等[19]前瞻性队列研究中指出，74.4%的CAP患者CURB-65评分为低中风险，并且与维生素D充足患者相比，维生素D缺乏患者的肺炎严重程度和死亡风险更大，住院时间更长。Brance等[16]研究的CAP患者中，CURB-65评分低中高风险分别为66.5%、16.0%、17.5%，25(OH)D与CURB-65评分为负相关(r=-0.13，P<0.05)。表明CAP患者25(OH)D水平与CAP的严重程度有关。维生素D缺乏，可能无法表达抗菌肽cathelicidin，增加对呼吸道感染的易感性，例如肺炎等。Mamani等[20]通过病例对照研究发现，维生素D水平不足者罹患CAP的风险为维生素D水平充足患者的3.69倍(95%CI：1.20～8.25，P=0.018)，重度维生素D缺乏罹患高危CAP的风险是维生素D充足者的3.15倍(95%CI：1.46～9.31，P=0.006)。Georgakopoulou等[21]进行一项观察性描述性研究，用PSI评估住院患者血清25(OH)D水平与CAP严重程度的相关性，结果发现，CAP患者PSI为I～IV级血清25(OH)D(16.15±9.49 ng/mL)的平均水平与V级25(OH)D的平均水平(7.49±4.41 ng/mL)相比，差别有统计学意义(P<0.05)，表明低血清25(OH)D水平与CAP患者病情严重程度呈正相关。

4 维生素D在CAP治疗中的作用

低血清维生素D水平与CAP患病风险增加、疾病严重程度更高和预后较差有关。这向我们提出了一个问题，即对维生素D缺乏的患者补充维生素D治疗是否会改善CAP的预后。目前相关研究比较少，得出不同的结论。

最近对25项随机对照试验的Meta分析表明[22]，补充维生素D对急性呼吸道感染具有保护作用，降低感染的风险(95%CI：0.81～0.96，P<0.001)，并且对维生素D缺乏的患者每日或每周补充常规剂量维生素D，其保护作用(95%CI：0.40～0.82，P=0.002)强于25(OH)D水平≥20 ng/mL的患者(95%CI：0.77～1.04，P=0.15)。Pham等[23]Meta分析指出，维生素D缺乏患者罹患急性呼吸道感染风险明显高于维生素D水平正常患者(95%CI：1.42～2.37，P<0.001)，此类患者补充维生素D更能获益。Das等[24]采用随机对照试验，对年龄1月以上及5岁以下CAP的儿童患者补充维生素D，评价维生素D补充作为辅助抗生素治疗急性儿童CAP的有效性和安全性，结果发现，与对照组相比，补充维生素D对急性疾病的解决时间、住院时间及体温恢复正常时间没有明显影响。Slow等[25]进行了一项随机的、双盲的、安慰剂对照试验，研究补充维生素D对住院CAP患者的作用，研究结果表明，补充维生素D对6周后胸部X线片浸润的完全吸收与否没有任何影响(95%CI：0.31～1.86，P=0.548)；然而，在维生素D缺乏的参与者中，肺炎的完全恢复率有所提高(95%CI：1.40～549.45，P=0.043)。另外，结果指出补充维生素D对住院持续时间、重症监护病房收治率及能否恢复正常活动能力没有影响。

5 小结

综上所述，维生素D除了具有调节钙及骨稳态平衡的经典作用，还通过激活VDR表达抗菌肽，增强细胞免疫功能，发挥免疫调节及抗菌抗炎作用。维生素D缺乏在CAP患者中具有高发生率，而且与CAP罹患风险及CAP患者病情严重程度相关，使维生素D补充成为降低CAP发病率和死亡率的潜在辅助策略，值得进一步研究。