运动减肥治疗非酒精性脂肪肝病临床研究进展

张慧，何祥，陈光亮

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤，指除酒精和其他明确的损肝因素外所致的，病变主体在肝小叶，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变性和脂肪贮积为病理特征的临床病理综合征[1]。随着肥胖、2型糖尿病和代谢综合征的流行，NAFLD已成为我国第一大慢性肝病和健康体检肝生物化学指标异常的首要原因，成人患病率在13%～43%，严重危害人民生命健康[2]。与对照人群相比，NAFLD患者全因死亡率显著增高，主要死因是心血管疾病和肝外恶性肿瘤[1]。在过去的10年里，关于NAFLD的发病机制已经积累了很多，但是没有有效的治疗方法。目前，NAFLD的主要治疗方法是通过饮食和运动改变生活方式，首要目标为减肥和改善胰岛素抵抗，预防和治疗其相关并发症[1]。本文综述近年来运动疗法和减肥治疗NAFLD的临床研究进展。

1 运动疗法

运动疗法是减轻NAFLD的组织学标志(主要是肝脂肪变性)的有效干预措施[1，3]。多项临床试验表明，有氧运动和抗阻运动都能降低肝脏脂肪含量。有氧运动比抗阻运动更能减少肝脏脂肪沉积，且有氧运动对肝脏和内脏脂肪的影响可能与减肥无关[4]。

1.1 有氧运动或抗阻运动 有氧运动是指人体在氧气充分供应的情况下进行的体育锻炼，其运动时间较长(约30 min或以上)，运动强度在中等或中上的程度(最大心率值的60%至80%)[5]。有氧运动包括游泳、快走、慢跑、骑自行车、跳绳、练瑜伽、做韵律操、跳健身舞、爬楼梯、爬山等。传统的体育项目气功、太极剑、木兰拳、五禽戏、八段锦等也属于有氧运动。有氧运动通过提高有氧耐力，增加NAFLD患者肝脏内氧化供能，减少肝脏内游离脂肪酸，从而减少脂肪在肝脏内的合成。

抗阻运动是肌肉在克服外来阻力时进行的主动运动。传统的抗阻力训练有俯卧撑、哑铃、杠铃等项目。抗阻运动利用阻力促进肌肉收缩，增强爆发力和肌肉耐力使骨骼肌肉得到改善，同时降低患者体内总脂肪、总胆固醇含量，从而提高胰岛素的敏感性，减少游离脂肪酸向肝脏内部的流入。改善NAFLD所需的运动强度和持续时间尚不明确。比较169例可检测到肝脂肪患者的轻度、中度和高强度运动方案，只有最高强度运动组(>250 min/wk)的参与者代谢参数改善，肝脏脂肪显著减少[6]。一项随机临床研究，30名NAFLD的男性患者被分为3组(有氧运动组、抗阻运动组和对照组)。有氧运动每周3次，每次45min，心率控制在最大心率的60%～75%，连续8周。抗阻运动每周3次，每次45 min，连续8周。结果有氧训练和抗阻运动同样可降低NAFLD患者肝脏脂肪含量和肝酶水平。有氧运动改善NAFLD，而不受体重变化的影响[7]。31例NAFLD糖尿病肥胖患者被随机分为运动组(15例)和对照组(16例)。运动组接受了为期8周的中等强度连续有氧运动，并接受标准药物治疗，对照组仅接受了标准药物治疗。结果运动组患者的肝脏脂肪含量和内脏脂质显著降低[8]。中等强度的运动导致NAFLD受试者的BMI、TG、TC、血清转氨酶和胰岛素抵抗指数明显降低，脂肪肝显著改善，表明中等强度的运动对NAFLD有较好的治疗作用[9]。比较12周的抗阻运动、高强度间歇有氧训练和中强度连续有氧训练对NAFLD的效果，结果中强度连续有氧训练可有效改善脂肪肝和恢复Kupffer细胞功能[10]。8周的高强度间歇有氧运动对糖尿病性NAFLD肥胖患者的肝、摄氧量峰值(VO2peak)、内脏脂质、糖化血红蛋白、血浆葡萄糖、内脏脂质和健康相关生命质量的各个方面都有显著改善作用[11]。

一项证明抗阻运动能显著改善NAFLD而与体重变化无关的研究，将久坐不动的19例NAFLD患者分为抗阻运动组(11例)和正常治疗组(8例)，抗阻运动组在连续8周的非连续日中，每周进行3次抗阻运动，每次训练持续45～60 min，包括在循环测力计上以大约60%的最大心率进行10 min的热身，然后做阻力训练(包括八项练习)，最后重复上述热身。结果发现抗阻运动引起肝脏脂质相对降低13%，血糖控制和胰岛素抵抗均得到改善，但抗阻运动对体重、内脏脂肪组织体积或全身脂肪量没有影响[12]。抗阻运动使得肌肉质量显著增加，而肝脂肪变性等级、平均胰岛素和铁蛋白水平、胰岛素抵抗指数显著降低，表明抗阻运动有助于改善NAFLD患者的代谢综合征[13]。临床发现NAFLD患者的细胞角蛋白18(CK18)和成纤维细胞生长因子21(FGF21)升高。Takahashi等[14]评估12周简单的抗阻运动对NAFLD患者CK18和FGF21水平的影响，发现简单的抗阻运动可降低NAFLD患者的CK18和FGF21水平。表明抗阻运动对NAFLD的防治作用不仅与减少体内脂肪含量有关，还与保护肝细胞、改善肝功能作用有关。对于心肺功能低下、体重过大、缺少运动耐力的NAFLD患者来说，抗阻运动方式是最适合的选择。

1.2 有氧运动+抗阻运动 12例久坐生活方式(每周<60 min中度剧烈活动)和活检证实的NASH患者进行12周的运动，在运动中心进行骑自行车和阻力训练，并由运动专家进行监督，在非连续日每周记录3次。结果显示混合运动可显著降低NASH患者的肝脏、内脏脂肪和血脂水平，但不影响炎症或纤维化的指标[15]。比较有氧训练与有氧加阻力训练对肥胖青少年NAFLD的疗效，58名青春期后肥胖青少年随机分为有氧训练组和有氧训练+抗阻运动组，干预时间持续1年。结果采用有氧训练+抗阻运动方案的NAFLD组干预后胰岛素、胰岛素抵抗、皮下脂肪、血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和脂联素均低于有氧运动组。所有接受有氧训练+抗阻运动治疗的患者在治疗后的脂联素、瘦素和脂联素变化幅度水平显著升高，而黑色素浓缩激素水平显著降低[16]。研究[17]发现抗阻训练改善了身体成分，抗阻训练与饮食热量限制结合可以使体重减轻。不同运动方式的结合可以提高运动效率，能更大程度的减轻NAFLD相关指标，因此合理的搭配运动方式对于防治NAFLD具有重要意义。

1.3 高强度间歇运动 高强度间歇运动(high-intensity intermittent exercise，HIIE)是一种不连续的耐力运动模式，其特征是相对短时间的高强度运动，中间穿插休息或低强度活动[18]。9名受试者分为HIIE组、中等轻度连续运动组和休息组，进行相应的运动干预后给予高脂肪测试餐[19]。结果表明在不同强度和相同能量消耗的运动干预中，HIIE更能降低餐后TG浓度。研究[20]发现在运动后的恢复期，呼吸交换率显著降低，摄入的碳水化合物进入肌肉，而脂肪往往会被氧化，从而减少脂质的沉积。一项随机对照发现，12周HIIT治疗可有效改善NAFLD合并糖尿病的肥胖患者的内脏脂质、胰岛素抵抗及生活质量。HIIE在与其他运动方式处于相同的能量消耗水平时，在运动后恢复期仍可导致较高的能量消耗，从而导致总能量消耗增加，使脂肪氧化率大大提升，有效的降低体内血脂含量，减少脂质对肝细胞的损害，预防NAFLD的发生。

1.4 荟萃分析 NAFLD防治指南建议，预防和逆转该疾病需要中等量有氧运动和(或)抗阻训练，但没有针对不同人群给出明确的运动处方。吴渔等[21]纳入2006—2020年公开发表的31篇随机对照实验文献，综合定量评价不同运动处方对NAFLD病患者效应指标的改善效果，数据资料提取均为连续型变量，各单项研究所采用的测量工具或表示单位存在部分差异，故采用标准化均数差( standard mean difference，SMD)作为效应尺度进行统计。结果显示，运动干预可以明显降低胰岛素抵抗指数(HOMA-IR) (SMD=-0.38，95%CI:-0.69～-0.08，P=0.01)、TG(SMD=-0.62，95%CI:-0.80～-0.43，P<0.001)、ALT (SMD=-0.86，95%CI:-1.16～-0.55，P<0.001)、BMI (SMD= -0.34，95%CI:-0. 53～-0.15，P<0.001)。其中，有氧运动对降低HOMA-IR、TG、ALT、BMI 4项指标，抗阻运动降低TG、ALT 2项指标，有氧联合抗阻运动对TG、BMI 2项指标，高强度间歇运动对降低ALT、BMI 2项指标具有显著效益。表明运动干预可以明显降低NAFLD，且有氧运动的改善效果更为全面。

有氧运动和抗阻运动干预方式对NAFLD患者的治疗效果是否有差异尚不明确。李阳等[22]纳入1999—2020年公开发表的8篇随机对照实验文献，结果显示：有氧运动与抗阻运动相比，对NAFLD患者内脏脂肪、肝功能与脂代谢治疗效果均无差异，两种运动方式的干预效果相近；但对肝功能的疗效，不同亚组仍表现出差异，有氧运动组AST在低龄、高BMI、短干预周期和短干预频次组改善效果更佳，ALT在低龄、短干预周期组具有更好效果。提示患者应根据自身心肺功能、肌肉力量及自身运动情况等，选择适宜自己的运动进行，而当患者需要改善AST与ALT时，建议选择有氧运动干预方式。

1.5 运动通过激活腺苷酸活化蛋白激酶改善NAFLD 运动训练改善NAFLD的作用可能与运动降低体重，降低肝内脂肪含量、增加脂肪酸氧化、诱导保护肝脏的自噬、减轻氧化应激、炎症、提高胰岛素敏感性和调节肠道微生物菌群等多种效应有关[23-27]。有氧运动可能通过激活各种组织中的脂肪分解，上调过氧化物酶，激活受体γ途径，从而改变脂肪因子水平来改善NAFLD，而抗阻运动可能通过引起Ⅱ型肌纤维肥大，改变肌细胞因子水平，激活葡萄糖转运体4来改善NAFLD[21]。但对于如何通过运动逆转NAFLD以及运动改善NAFLD的分子机制仍在不断研究，其中运动通过激活腺苷酸活化蛋白酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)改善NAFLD是目前发现的较为公认的一种机制。运动时AMPK的激活具有亚基、强度和时间依赖性。AMPKα2亚基可从最低40% VO2max开始，随运动强度和运动时间逐渐增加[22]。AMPK是机体中重要的能量敏感性蛋白激酶，其活性受AMP/ATP比值的调节，通过使底物磷酸化调控机体能量代谢[28]。运动过程大量消耗ATP，导致AMP/ATP比值升高，提高AMPK磷酸化水平[29]。运动激活的AMPK通过多条途径抑制肝脏脂肪合成，促进肝脏脂肪酸氧化，维持脂肪组织线粒体功能，减少脂肪酸向外周及肝脏组织转移，降低肝脏中的聚集。活化的AMPK可降低磷酸化乙酰辅酶A羧化酶活性，抑制脂肪的合成。AMPK的活化增加细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的水平，提高沉默信息调节因子1的活性，降低元件结合蛋白-1c的表达水平，导致脂肪酸合成酶降低，减少肝脏脂肪生成[30-32]。活化的AMPK通过提高过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α)的表达[33]，增强肉毒碱棕榈酰基转移酶1的表达，加速脂肪酸氧化。而沉默信息调节因子1是PGC-1α的调节因子，能使PGC-1α去乙酰化，从而增强线粒体脂肪酸氧化相关基因转录，降低脂肪肝变性，改善NAFLD[34]。AMPK不仅参与线粒体的生物合成，也控制着线粒体的裂解和自噬[35]。活化的AMPK通过增加PGC-1α的表达或磷酸化激活PGC-1α，促进线粒体的生物发生，增强脂肪组织的线粒体功能，促进脂肪酸氧化，降低血浆游离脂肪酸含量[36]。

2 减肥疗法

改变生活方式以实现减肥仍然是NAFLD患者的一线干预措施[37]。研究[38]表明，体重降低5%～10%可以改善NAFLD患者的肝脏脂肪变性和炎症，降低10%以上可以减轻肝脏纤维化。92名NAFLD患者参加了由营养师指导的为期12周的计划。结果患者体重、腰围均有显著下降，饮食质量增加，代谢危险因素有所改善[39]。减肥干预可以改善NAFLD的生物标志物，但是否存在剂量-反应关系尚不清楚。一项纳入2 809名参与者43项研究的荟萃分析(26项行为减肥计划，9项药物治疗，8项手术)，中位随访时间为6个月。通过放射学或组织学评估，每减轻1 kg体重，ALT(U/L)减少0.83个单位(n=18)，AST(U/L)减少0.56个单位(n=11)，脂肪变性减少0.77个百分点(n=11)。表明减肥干预与肝脏炎症、气球样变和NAFLD或NASH的缓解存在剂量-反应关系，但与肝纤维化或NAFLD活动评分呈剂量反应关系的证据仍有限[40]。

2.1 减肥手术 减肥手术不仅最大程度地减轻体质量和长期维持理想体质量，而且可以有效控制代谢紊乱，甚至逆转2型糖尿病和代谢综合征[2]。81例接受腹腔镜袖式胃切除术的NAFLD患者，术后18个月随访，患者葡萄糖稳态的生化指标(空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素水平和稳态模型评估指标)和肝功能显著改善。在术后活检中观察到脂肪变性、肝纤维化、小叶炎症和肝细胞膨胀显著减少[41]。26名袖式胃切除术后1年，体质量指数从(41.7±4.8)kg /m2下降至(29.6±4.5)kg/m2，同时ALT、糖尿病标志物和脂联素水平均显著改善[42]。在经活检证实为NAFLD/NASH的患者中，大多数套管胃切除术和Roux-en-Y胃搭桥术患者的肝功能测试异常在术后第1年结束时已恢复正常[43]。

2.2 控制饮食 减肥≥10%是NAFLD推荐的治疗目标，然而，只有少数患者通过标准饮食方法达到这一水平。一项研究极低热量饮食(约每天摄入800千卡)是否是一种可接受且可行的治疗方法，对30例具有临床意义的NAFLD患者进行极低热量饮食干预，使用膳食替代产品8周，如果由于外部因素在整个8周的时间内无法始终遵守饮食习惯，则将干预延长4周。在基线检查、极低热量饮食后和9个月随访时进行人体参数测量、血液测试(肝功能和代谢指标)、肝脏僵硬和心血管疾病风险评估。结果27例(90%)完成极低热量饮食干预，20例(67%)完成9个月的随访。随访9个月，34%的患者体重减轻≥10%，51%的患者体重减轻≥7%，68%的患者体重减轻≥5%。完成极低热量饮食的患者，血液生化指标明显改善，心血管疾病风险显著降低[44]。一项研究分析两种低热量饮食(地中海[MD]或低脂[LF])对肝脏脂肪变性和心脏代谢危险因素的影响，对NAFLD患者随机进行12周单盲饮食干预(MD或LF)，用磁共振波谱测定肝脂肪变性。在56名受试者中，49人完成了干预，48人被纳入分析。第12周，两组肝脂肪变性均显著降低，肝脏酶明显改善，在地中海饮食组中观察到Framingham风险评分、TG和糖化血红蛋白改善[45]。54例超声检查发现肝脂肪变性的受试者进行6个月减肥饮食，结果受试者体重减轻>5%，大多数评估变量(包括肝状态参数)均得到改善。体重减轻更大的受试者，其肥胖标志物、胰岛素和肝硬度的下降幅度更大[46]。隔日禁食是一种新型的饮食疗法，可以减轻体重并改善血脂异常。271例NAFLD患者随机分为隔日禁食组、限时进食组和对照组，分别进行12周的饮食干预。结果在4周内，隔日禁食组和限时进食组体重分别下降6.1%和4.83%，在12周后体重下降更多，同时体脂量显著降低，表明隔日禁食对NAFLD患者是一种有效的饮食疗法，能在较短的时间内(4～12周)达到减肥和改善血脂异常的目的[47]。

3 小结与展望

不同运动疗法对于NAFLD患者的疗效均较为显著，当前已有学者基于运动激活AMPK的角度研究其改善NAFLD机制并取得一定成果。通过饮食、改变生活方式、手术等方式进行减肥也成为治疗NAFLD的重要手段，但是NAFLD患者在没有干预的情况下对于各种运动疗法以及减肥方法的可接受性与可持续性仍存在不足。今后应该在运动改善NAFLD机制的基础上，进一步研究高效便捷的治疗方式，在运动与减肥治疗NAFLD能够取得较好疗效的基础上，进一步探究如何让患者根据自身体质，结合自己的生活方式，选择更合适患者自身治疗方法，并提高患者的依从性。