阿帕替尼联合用药治疗晚期胃癌的研究进展

倪晶 综述 王真 审校

南京市江宁区中医医院肿瘤内科，江苏 南京 211100

胃癌作为临床常见的一种恶性肿瘤，严重危害着人民的生命健康。2018年数据统计显示[1]，全球每年新发103 万例胃癌患者，死亡人数为78 万例，位于恶性肿瘤发病率的第6 位、死亡率的第3 位。而中国作为胃癌发病大国，每年新发病例约40.3 万例，居肿瘤发病率第2 位，死亡率第3 位[2]。由于缺乏早期筛查，以及早期症状并不典型，大多数胃癌患者一经发现已属中晚期，丧失最佳手术机会；二线化疗失败后缺乏公认的有效治疗方案，5年生存率不到10%，因此给临床治疗带来了极大的挑战。新生血管的生成在肿瘤生长和转移过程中发挥了关键作用[3-4]，血管内皮生长因子(VEGF)作为其中最有效的血管生成因子之一，主要通过血管生长因子受体VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3[5-6]来发挥作用。其中VEGFR-2 主要表达于内皮细胞，是VEGF 诱导血管生成作用的主要介质[7-8]。阿帕替尼是我国自主研发的新型、高选择性酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)发挥抗肿瘤作用。前期的Ⅱ期[9]、Ⅲ期[10]临床实验充分证实了阿帕替尼对于进展期或晚期胃癌有良好的生存获益，因此，2014年获得了国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准，用于晚期胃腺癌或胃食管交界腺癌的三线治疗。本文将近年来阿帕替尼联合用药治疗晚期胃癌的相关研究成果做一综述。

1 阿帕替尼联合化疗

化疗作为晚期胃癌的主要治疗手段，发挥了重要作用。传统化疗药物如替吉奥、顺铂、氟尿嘧啶、伊利替康等，主要通过抑制核苷酸合成以及代谢、干扰微管蛋白、干扰转录过程来发挥抗肿瘤作用[11]。然而，由于化疗药物的毒副反应以及耐药性，使得临床应用受到一定的限制，因此联合用药显得尤为重要。阿帕替尼联合化疗可增强化疗药物的敏感性，提高临床疗效，改善患者生活质量[12]。

1.1 阿帕替尼联合替加氟 LI 等[13]将阿帕替尼联合替加氟一线治疗晚期胃癌。35 例口服阿帕替尼(500 mg/d)联合替加氟(40～60 mg bid)，34 例单独口服替加氟(40～60 mg bid)。研究结果表明，联合用药组疾病进展率显著低于单药组(6.5%vs32%)，客观缓解率(29%vs9.7%)以及疾病控制率(93.5%vs67.7%)均优于单药组，均具有统计学意义(P＜0.05)，并且显著延长了患者的中位无进展生存时间(8.1个月vs5个月)。然而联合用药组恶心、呕吐、血红蛋白下降率、蛋白尿、高血压等不良反应明显高于对照组(P＜0.01)。提示联合用药虽然有更好的临床获益，然而随着药物的叠加、阿帕替尼剂量的增加，不良反应也随着上升，尤其对于胃肠道以及骨髓抑制方面，临床应用时应当根据患者的体能状况、肿瘤分期，合理选择药物剂量。

1.2 阿帕替尼联合替吉奥 LIU等[14]将阿帕替尼联合S-1治疗晚期胃癌，结果表明与单用S-1相比，联合用药能显著提高患者的部分缓解率、总缓解率以及疾病控制率。然而，联合用药在完全缓解率、疾病稳定率以及生活质量方面并没有显著差异。联合用药的手足皮肤反应、高血压、蛋白尿、血红蛋白的发生率较单药组明显上升。表明阿帕替尼联合S-1 疗效显著，但是应当慎用，充分考虑其不良反应。另外，阿帕替尼一线治疗一例71 岁的胃癌肝转移(pT4NxM1)男性患者，患者单药口服阿帕替尼17 个月后，核磁共振显示肝脏病灶完全消失，此后调整为口服替吉奥，直至患者病情进展。该患者总生存时间为34个月，相比胃癌肝转移只有11个月中位生存时间，达到了一个比较理想的治疗效果。本个案提示，联合应用阿帕替尼和S-1作为晚期胃癌的一线治疗方案是可行的[15]。该实验中，因患者口服阿帕替尼后出现了较严重的不良反应，遂调整阿帕替尼剂量至750 mg。该研究同样提示联合用药时，应当充分考虑不良反应，根据患者的状况及时调整阿帕替尼的剂量。

1.3 阿帕替尼联合紫杉类 在一项系统性回顾研究中，将阿帕替尼联合多西他赛对比单药多西他赛治疗三线或三线以上的晚期胃腺癌患者。该实验共纳入65例患者，34例接受联合用药，31例接受单药多西他赛。研究显示单药组和对照组的mPFS 和OS 分别为2.5个月和4个月、3.3个月和6个月。这表明晚期胃腺癌患者同时应用阿帕替尼和多西他赛比单纯应用阿帕替尼有更好的临床获益[16]。

1.4 阿帕替尼与多药联合 NCT04208347 单臂Ⅱ期临床实验中，纳入29 例局部进展期胃癌患者，将S-1、奥沙利铂和阿帕替尼(SOXA)三药联合进行新辅助化疗[17]。患者接受三个周期SOX方案，具体为：S-1(80～120 mg/d，第1～14天)、奥沙利铂(130 mg/m2，第1天)，此后口服两周期的阿帕替尼(500 mg/d，21 d为一个周期)，间隔3 周后手术。实验结果显示，患者手术病理反应率(pRR)为89.7%、客观反应率为79.3%、疾病控制率为96.6%、无缘切除率为96.6%、病理完全缓解率为13.8%。16例(55.2%)患者TNM分期下降。治疗期间，10例(34.5%)患者出现Ⅲ级以上不良事件，未发生治疗相关死亡，28例中12例(42.9%)出现手术相关并发症。该研究结果表明，对于局部进展期的胃癌患者，接受术前SOX方案联合阿帕替尼可达到缩小肿瘤大小、降低病理分期、提高手术的根治性切除率。然而风险同样存在，比如药物所导致的不良反应以及增加了手术过程中的并发症。目前靶向联合化疗的新辅助文献报道尚少，仍然属于探索阶段，期待有更多的临床报道。XU等[18]将阿帕替尼分别与紫杉醇(PTX)、5-氟尿嘧啶(5-Fu)联合，以及三药联合作用于胃癌细胞株MGC803。体内实验中，阿帕替尼与PTX和5-Fu具有协同作用，能显著增强两药的抗肿瘤活性。在体外，三药联合新辅助治疗4 例晚期胃癌患者，观察到阿帕替尼联合化疗耐受性良好，未观察到术后出血事件或伤口愈合并发症，未发生术后并发症。本项研究表明，化疗联合阿帕替尼治疗晚期胃癌安全有效，尤其是在转化手术中，将不可切除的手术转化为可切除手术，为治疗晚期胃癌提供更多的临床依据。

此 外，FENG 等[19]将PTX、奥 沙 利 铂(L-OHP)、5-FU分别与阿帕替尼相联合，体外实验证实了三药均能够抑制胃癌细胞株SGC-7901、BGC-823的增殖，尤其是与5-FU 联合应用效果最佳，明显降低了细胞的侵袭和迁移能力，促进细胞凋亡，Western-Blot 实验进一步证实了联合用药使抗凋亡蛋白Bcl-2表达明显降低、促凋亡蛋白Bax表达增加。在体内，三药联合使雌性裸鼠BALB/c 瘤体受到明显抑制，并且降低了微血管密度。实验表明，阿帕替尼与PTX 和5-FU 联合应用具有协同作用，而与L-OHP 联合仅为相加作用，其作用机制可能与下调Bcl-2 蛋白、上调Bax 蛋白表达相关。

此外，有临床报道1 例胃癌脑转移患者采用阿帕替尼联合持续营养支持治疗，使患者生存期延长至2年[20]。这表明阿帕替尼结合持续营养支持治疗可能是治疗晚期胃癌的一种趋势。基于此个案报道，期待在今后的临床实践中得到进一步证实。

2 阿帕替尼联合中药

中医药作为我国的传统医学，在临床治疗疾病中发挥了显著作用，中药治疗肿瘤往往表现为减毒增效、提高免疫力、延长患者生存时间。

2.1 阿帕替尼联合调胃和血汤 丁美钱等[21]选取50 例晚期胃癌患者，25 例作为治疗组(调胃和血汤联合阿帕替尼)，另外25 例为对照组(口服阿帕替尼)，治疗周期均为2个月。结果证实联合用药组和对照组的疾病控制率分别80%和60%，治疗后KPS评分分别为(78.40±6.88)分和(68.40±10.28)分，两组比较差异均具有统计学意义(P＜0.05)，且治疗组的1级以上手足皮肤损害、高血压、蛋白尿发生率明显低于对照组。该研究表明，联合用药可以减轻阿帕替尼的近期毒副反应，并能够提高近期疗效。

2.2 阿帕替尼联合四君子汤加减 王菲等[22]将四君子汤联合阿帕替尼治疗30 例晚期胃癌脾胃气虚患者，与30例单独服用阿帕替尼组作为对照。28 d为一个疗程，连续治疗4个疗程。结果表明，治疗组客观缓解率和疾病控制率分别为56.67%、93.33%，优于对照组的30.00%、66.67%。两组患者KPS 评分、CEA、CA199、CA724 水平治疗后均较治疗前明显下降。对照组CD4+、CD4+/CD8+水平治疗后较治疗前升高；治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前升高，且治疗组CD3+、CD4+水平升高幅度优于对照组，治疗组不良反应明显低于对照组。该研究表明，联合用药对于老年晚期胃癌脾胃气虚证患者效果优于单用阿帕替尼，可有效降低CEA、CA199、CA724，提高免疫功能，且不良反应低。

2.3 阿帕替尼联合参一胶囊 张小三等[23]将参一胶囊联合阿帕替尼治疗晚期胃癌，61例对照组患者口服甲磺酸阿帕替尼(850 mg，1 次/d)；62 例治疗组患者在对照组的基础上口服参一胶囊(20 mg，2 次/d)。两组经过8 周治疗后，对照组客观缓解率和疾病控制率分别为44.26%和68.85%，均显著低于治疗组的67.74%和88.71%。治疗后，治疗患者血清VEGF、CA72-4 和CEA 水平较对照组显著降低，治疗后治疗组患者KPS 和ECOG 评分均明显优于对照组。治疗期间，治疗组患者的药物毒副反应发生率显著低于对照组。结论表明参一胶囊联合阿帕替尼治疗晚期胃癌疗效显著、安全性高，同时能够显著改善患者的肿瘤标志物水平和生活质量。

2.4 阿帕替尼联合其他中药 林友燕等[24]将药蜡治疗阿帕替尼所致的手足皮肤综合征，中药蜡液配方为紫草90 g、玄参15 g、牡丹皮15 g、鸡血藤15 g、虎杖15 g 等，外涂覆盖保暖，治疗时间每次30 min，3 周为一个疗程。结果证实了中药蜡液外敷后手足综合征疗效明确，且操作方法简便、无创，因此值得临床应用。此外，张潇潇等[25]报道了1 例用紫草膏治疗阿帕替尼所致手足综合征，疗效显著，笔者期待后续大样本的临床报道。

3 阿帕替尼联合免疫治疗

近年来，免疫治疗成为肿瘤研究的热点。研究发现，由于免疫检查点的异常激活，导致肿瘤免疫逃逸，从而导致肿瘤的发生发展。PD-1/PD-L1 作为其中关键的检查点，其过度激活对于肿瘤的发展尤其重要，因此，PD/PD-1 通路的阻滞剂成为当前研究热点[26]。XU等[27]开展的抗PD-1抗体SHR-1210联合阿帕替尼治疗胃癌、或者晚期肝细胞癌、食管-胃交界癌的开放性实验，选择15例Ⅰa、38例Ⅰb患者，口服不同剂量的阿帕替尼。在Ⅰa期，患者每两周接受SHR-1210200 mg，并且每天接受125～500 mg阿帕替尼，直到出现不可接受的毒性或疾病进展。在Ⅰb期，患者口服Ⅰa期推荐的阿帕替尼最佳剂量和SHR-1210。39例可评价患者的客观有效率为30.8% (95%CI：17.0%～47.6%)。本实验证实了联合用药时，阿帕替尼的最佳剂量为250 mg，且联合用药在药物毒性方面是安全可控的。

4 阿帕替尼联合人类表皮生长因子受体2(HER-2)抑制剂

曲妥珠单抗是抗HER-2单克隆抗体，已批准用于治疗HER-2 阳性的胃癌患者[28]。而阿帕替尼联合曲妥珠单抗能够同时发挥抗血管生成以及抑制表皮生长的作用。何曼云等[29]将阿帕替尼联合曲妥珠单抗作用于胃癌细胞株NCI-N87，结果表明两药均能够抑制NCI-N87细胞增殖，呈浓度以及时间依赖性，两药联用具有协同作用。流式细胞术检测显示联合组NCI-N87胃癌细胞凋亡较单药组明显升高，其中空白对照组、阿帕替尼组、曲妥珠单抗组及两药联合组的凋亡率分别为(3.0±1.28)%、(5.8±1.63)%、(8.0±3.92)%和(21.6±6.85)%。并且联合用药时，HER-2 蛋白表达显著下调，并且Bcl-2 蛋白表达、Bcl-2/Bax 比值也明显降低。其作用机制可能为通过下调HER-2 蛋白及调控凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax 的表达，协同抑制NCI-N87细胞增殖和促进细胞凋亡。

在临床实验中，郭东栋等[30]选取70例胃癌患者为研究对象。将患者随机分入A组(曲妥珠单抗)和B组(曲妥珠单抗联合阿帕替尼)，每组35 例。结果B 组的总有效率、生活质量改善情况均明显高于A 组。且B组患者的肌酐、脑钠肽原、谷丙转氨酶、谷草转氨酶及尿素氮水平均低于A 组。结论表明两药联合可明显提高有效率，改善患者生活质量。同样，赵亮等[31]、张欣欣等[32]对阿帕替尼联合曲妥珠单抗进行了临床实验，观察联合用药的有效性以及安全性，两项实验均表明，联合用药均优于单药曲妥珠单抗，而不良反应没有明显升高。

WU等[33]将HER2特异性嵌合抗原受体(5.137.z)导入自然杀伤细胞NK-92细胞中，命名为NK-92/5.137.z细胞。通过体内外实验证实，NK-92/5.137.z细胞对胃癌细胞株具有较强的杀伤活性；并且在体内实验中，此细胞对于清除微小异种移植瘤效果显著。而阿帕替尼联合NK-92/5.137.z 细胞提高了NK 细胞在肿瘤移植瘤中的浸润能力，加强了抗肿瘤活性。此项研究为临床提供了新的思路，具有一定的临床指导价值。

5 总结与展望

阿帕替尼作为新型抗血管生成靶向药物，其给药途径方便，剂量易于调整，不良反应可控，在临床中得到了广泛应用。然而单药的疗效较为局限，临床中往往联合其他药物共同使用。本文献中报道的阿帕替尼与化疗药物、中药、免疫抑制剂、HER-2单抗联合用药后，均体现了优于单药的治疗效果，有协同增效的作用。并且联合用药能够延长患者的生存时间，改善生活质量；与中药联合应用，更能够减轻靶向药物所致的不良反应，起到“增效减毒”的作用。

然而，对于联合用药，特别是联合化疗药物，随着药物增多，剂量增大，不良反应也随之增加。因此，在今后的研究中，应当进一步探讨研究用药的作用机制以及选择合适的药物剂量。能够在提高临床疗效的同时，最大限度的减少不良反应的发生率。此外，对于目前阿帕替尼联合免疫抑制剂治疗晚期胃癌，临床报道较少，笔者期待更多的临床报道，同时这也是未来值得研究的方向。