三阴性乳腺癌的超声诊断研究进展

刘 博，王晓蕾

哈尔滨医科大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150000

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，发病率在我国女性中约为42/10万，三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）是癌组织中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体-2（HER-2）表达均为阴性的乳腺癌，约占所有乳腺癌的15%～20%［1-2］。因缺乏治疗靶点，TNBC对内分泌治疗和靶向治疗均不敏感，仅对化疗敏感，并具有高度异质性，容易在早期出现复发转移，预后较差［3］。超声检查可以早期、敏感的检出乳腺可疑病变，判断病变性质以及腋窝淋巴结有无转移，相比于乳腺钼靶和磁共振成像，具有无辐射、重复性好、经济便捷等优点［4］。此外，超声还可以用于评估TNBC新辅助化疗疗效［5］。本文就TNBC的超声诊断研究进展进行综述，旨在提高对TNBC超声表现的认识。

1 常规超声对TNBC的评估TNBC

常规超声表现缺乏典型恶性病变特征，近似良性病变，但在细节上又与良性病变有所不同［6］，正确的认识这些表现有助于增加TNBC的检出率，使其被早发现、早诊断、早治疗。

1.1 大小

相关研究表明［7-9］，TNBC肿块体积通常较大。Li等［7］研究发现，TNBC肿块直径＞20 mm的比例（64%）明显高于非TNBC（34.6%）。肿块体积越大，表明肿瘤细胞增殖速度越快、肿瘤生长时间越长。Ryu等［8］通过超声连续测量乳腺癌肿块体积，比较肿块倍增相同体积所需要的时间，他们发现不同的分子亚型在体积倍增时间中显示出显著差异（P＜0.000 1），TNBC亚型体积倍增时间最短，生长速度最快。Koh等［9］通过分析444例不同分子亚型乳腺癌的超声表现，也得出了相似结论。

1.2 形态与边缘

TNBC形态上类似良性肿瘤［10-11］，多为形态规则、边缘光整的椭圆形或圆形肿块。但与良性肿瘤相比，TNBC肿块的边缘表现更多样，包括微分叶、成角、模糊、毛刺等，其中边缘微分叶的发生率最高［12-13］。因此，对于形态规则，边缘表现多样，特别是边缘微分叶的可疑肿块，应考虑到其为TNBC的可能，结合其他超声表现综合分析，可以避免将TNBC误诊为良性肿瘤。研究者们认为，肿块的形态学表现与生长速度和生长方式有关［14-15］，TNBC生长速度快，肿块体积快速倍增推挤周围正常组织，造成其形态规则、边缘光整的表现，而边缘微分叶可能是由于肿瘤边缘生长速度不同造成的。

1.3 内部回声与后方回声特征

同大多数乳腺恶性肿瘤一样，TNBC肿块内部多呈低回声［7，12，16］。相比于内部回声，TNBC肿块的后方回声更具有特征性。Wang等［13］研究210例乳腺癌患者影像学资料发现，后方回声增强在TNBC肿块中较为多见，出现的比例（73.3%）明显高于非TNBC（20.0%）（OR=3.366，95% CI：0.925～12.245）；Li等［15］认为后方回声增强可作为独立预测TNBC的超声特征；Tian等［14］对TNBC恶性超声特征进行系统回顾和荟萃分析后也得出同样结论。研究者们认为，肿块后方回声增强可能与其内部坏死有关，组织坏死液化减少了超声波的衰减，因此导致肿块后方回声增强。

1.4 钙化

乳腺钙化分为良性钙化和恶性钙化，良性钙化多由损伤、发炎形成，通常为大钙化，呈粗大颗粒状、团块状分布；恶性钙化多由肿瘤坏死形成，通常为微钙化，呈簇状、针尖样分布。不同于上述两种钙化，TNBC肿块内部多表现为无钙化，并且这一表现是预测TNBC的独立超声特征［13-14］。后来又有学者进一步研究发现，TNBC肿块中存在钙化与HER-2的表达水平高显著相关（P=0.033），HER-2表达水平较低时，TNBC肿块内部多表现为无钙化［14］。

1.5 方位

肿块的方位是根据超声图像中肿块最大面的纵横比来定义的，分为平行方位（纵横比＜1）和垂直方位（纵横比＞1）。相比于平行方位，垂直方位肿块生长速度更快、侵袭性更强，往往预后更差。Tian等［14］对TNBC恶性超声特征进行系统回顾和荟萃分析发现，多数研究认为平行方位在TNBC中更多见，少数研究认为垂直方位更多见。Wang等［17-18］认为，垂直方位是TNBC的独立危险因素并可作为判断预后的生物标志物，他们研究发现，垂直方位TNBC的腋窝淋巴结转移负担高于平行方位，差异有统计学意义（2.7±1.0 vs 1.5±0.2，P=0.003），并且垂直方位与较 高 的 复 发 率（HR=3.238，95% CI：1.661～6.312，P=0.001）和 死 亡 率（HR=7.028，95% CI：3.199～15.436，P＜0.001）独立相关。因此，对于垂直方位的TNBC肿块，应高度警惕其复发转移的风险。

1.6 彩色多普勒血流显像（Color doppler flow imaging，CDFI）表现

CDFI可以反映肿块内部血供情况，为乳腺疾病诊断提供参考。根据Adler分级方法，血流信号由低到高分为0～3级，良性肿瘤多为0～1级，恶性肿瘤多为2～3级。研究表明［13］，TNBC血流信号多为2～3级，符合大多数恶性肿瘤血供丰富的特点，是鉴别TNBC与良性肿瘤的重要特征。Wang等［13］分析210例乳腺癌影像学资料发现，CDFI在鉴别TNBC与非TNBC方面应用价值较低，二者在Alder血流分级、血流速度及阻力指数方面无显著性差异，这和Yeo等［7，19］研究结果一致。综上，CDFI可以反映肿块内部血供情况，对于鉴别TNBC与良性肿瘤具有重要意义，但在鉴别TNBC与非TNBC方面应用价值较低，应结合其他超声表现综合分析。

1.7 腋窝淋巴结转移

腋窝淋巴结有无转移关系着乳腺癌患者的生存和预后，超声检查是术前评估腋窝淋巴结的首选影像学方法，根据淋巴结皮质厚度、纵横比、淋巴门状态以及CDFI血流信号等特征来评估腋窝淋巴结转移情况。研究显示［20-21］，超声诊断TNBC腋窝淋巴结转移的阴性预测 值较高，特异度较低。这意味着阴性结果可信度较高，但不能排除淋巴结微转移的可能，阳性结果可信度较低，假阳性可能性较大，研究者们推测原因可能与腋窝淋巴结反应性增生有关。对于可疑的腋窝淋巴结，建议将腋窝超声与超声引导的组织穿刺活检相结合以判断有无转移。此外，超声监测腋窝淋巴结变化可以评估新辅助化疗疗效，这点将在后文超声评估TNBC新辅助化疗疗效部分详细介绍。

1.8 TNBC常规超声表现的异质性

异质性是指肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变，从而使肿瘤的生物学行为和临床表现产生差异。研究表明［3，22］，TNBC具有高度异质性，并且由于肿瘤的影像学表现和生物学行为密切相关，TNBC的常规超声表现也同样具有异质性。Li等［15］研究发现，TNBC超声特征的异质性与组织学分级、Ki67水平和HER2评分有关：较高的组织学分级与肿块形态规则显著相关（P=0.012）；较高的Ki67水平与肿块形态规则（P=0.023）和无角/尖锐边缘（P=0.005）显著相关；较高的HER-2评分与钙化的存在显著相关（P=0.033）。了解TNBC肿瘤异质性有助于理解其常规超声表现的非特异性。

2 超声弹性成像对TNBC的评估

2.1 超声弹性成像的原理

超声弹性成像（Ultrasonic elastography，UE）通过获取组织弹性信息来评估组织硬度，根据成像原理的不同，分为应变弹性成像（Strain elastography，SE）和剪切波弹性成像（Shearwave elastography，SWE）。SE通过探头对组织施加压力使其产生形变，依据压迫前后形变情况反映组织应变程度，应变程度越小，组织硬度越大，图像中颜色分布从蓝到红表示组织由硬到软，对硬度的评估包括定性评估的EI评分和半定量评估的应变率比值。SWE通过探头发射声辐射力脉冲在组织内产生剪切波，不同硬度的组织剪切波传播速度不同，组织硬度越大，剪切波传播速度越快，包括声触诊组织成像（Virtual Touch Tissue Imaging，VTI）、声触诊组织定量（Virtual Touch Tissue Quantification，VTTQ）、声触诊组织量化成像（Virtual Touch Tissue Imaging＆Quantification，VTIQ）。在VTI图像中，颜色分布从黑到白表示组织由硬到软，根据VTI图像的颜色分布进行弹性评分，可以定性评估组织硬度。VTTQ可以在反映组织硬度的灰度图像上测量剪切波速度（Shear wave velocity，SWV）值，定量评估组织硬度。VTIQ是VTI和VTTQ结合的升级版，在空间分辨率和敏感性上均有明显提升，并具有更好的重复性，可定性定量分析组织硬度，图像中颜色分布从红到蓝表示组织由硬到软。梁铭等［23-24］认为SE和SWE对乳腺癌均有较好的诊断价值，且二者诊断性能无统计学差异，将二者联合应用可以更加全面地评估乳腺癌弹性特征，弥补常规超声的不足。

2.2 UE对TNBC的评估

虽然部分TNBC肿块在形态上与良性肿瘤类似，但硬度与良性肿瘤明显不同［19］。Wan等［25］回顾分析234例不同分子亚型乳腺癌的ARFI图像，发现TNBC与较高的VTI评分（4～5分）和SWV值（7.36±1.83 m/s）相关，具有较高的弹性评分和SWV值提示肿块为恶性肿瘤的可能性更高，研究者们认为ARFI对于评估TNBC具有良好的辅助价值。Pu等［26］研究发现，具有较高VTI评分和SWV值的TNBC肿块伴随腋窝淋巴结转移的可能性更高，预后更差，VTI评分的最佳截断值为4b，SWV的最佳截断值为≥4.15 m/s。Hao等［27］认为，弹性成像应变比联合免疫组化标志物CK5/6和血清肿瘤标志物CA15-3能提高TNBC早期诊断准确性，敏感性为94.2%，特异性为89.2%，研究者们认为，肿瘤硬度的改变与肿瘤微环境的变化有关，进而影响免疫组化和血清肿瘤标志物的表达，因此，将这几种参数联合有助于提高早期诊断准确性。但是，由于弹性成像的标准化和规范化还需进一步完善，BIRADS中仅仅规定了适用于所有弹性成像技术的描述词：质软、质中、质硬。所以，和其他病变的评估一样，对TNBC进行评估时，超声特征中的形态、边缘和回声远远超过硬度的预测价值，也就是说弹性评估不能推翻上述形态学特征。

3 超声造影对TNBC的评估

超声造影（Contrast-enhanced ultrasound，CEUS）是通过造影剂增强血液散射信号强度，从而显示血流特征的一项技术，这项技术可以反映正常组织和病变组织的微血流灌注情况，增强肿瘤与周围组织对比度，显示肿瘤内微血管分布，与CDFI相比，对于鉴别诊断TNBC具有更重要的价值。黄小莉等［28］分析126例乳腺癌肿块的超声造影表现，发现TNBC肿块造影后大多表现为高增强，极少数表现为等增强或低增强，造影后肿块内部常见充盈缺损及穿支血管，血管形态多呈分支型，其次为点状，少见环形，未见单支型。出现这种表现的原因可能和肿块新生血管分布不均有关：肿块边缘区血管分布密集，中央区血管分布稀少，肿块中心易发生缺血坏死，形成液化坏死区，造影后出现充盈缺损。何鑫等［29］通过分析TNBC与非TNBC肿块的超声造影表现，也得出相似结论，并且进一步研究发现，与其他分子分型的乳腺癌不同，TNBC造影前后肿块体积变化不大，造影后肿块形态多规则，边界多清晰，与非TNBC肿块在造影时间-强度曲线形态上没有显著差异，均为速升速降型血流灌注。Liang等［30］研究发现，造影后肿块边界清晰对于检测TNBC亚型的敏感性、特异性和诊断准确率分别为90.5%、80.0%和91.9%。

4 超声对TNBC新辅助化疗疗效的评估

由于缺乏治疗靶点，TNBC对内分泌治疗和靶向治疗均不敏感，仅对化疗敏感。新辅助化疗（Neoadjuvant chemotherapy，NAC）是在手术前进行的化疗，目的在于缩小肿瘤以利于手术、探索药物敏感性及指导后续治疗。通过超声监测肿瘤和异常腋窝淋巴结的体积与形态变化，可以有效评估TNBC对NAC的治疗反应［31-32］。乳腺原发病灶和转移的区域淋巴结手术标本检查无浸润性肿瘤细胞残余，称为病理完全缓解（Pathological complete response，pCR），患者经NAC后获得pCR表明药物对肿瘤有效，预后较好。在Baumgartner等［33］的研究中，根据肿块的超声表现预测TNBC患者化疗后获得pCR的阴性预测值为75.0%，假阴性率为37.5%，准确性在所有分子亚型中最高，这和Makanjuola等［34］的研究结果一致。Candelaria等［35］认为，在NAC中期，超声发现异常腋窝淋巴结＞4个与化疗后淋巴结残留有关（AUC=0.908，P＜0.000 1，PPV=90%），这可作为最佳截断值来判断化疗后腋窝淋巴结是否有肿瘤细胞残留。因此，对NAC疗效的评估不仅要关注原发肿瘤，还要重视腋窝淋巴结的变化。

5 小结与展望

TNBC具有特殊的生物学行为和临床病理特点，部分超声征象表现为良性，易造成误诊。将常规超声、弹性成像及超声造影联合应用，可更加全面地反映TNBC肿块特征，进 一步提升超声对TNBC的诊断能力。此外，超声还可以用于评估TNBC新辅助化疗疗效。然而，由于无法量化肿瘤异质性，且受操作者主观影响较大，超声对TNBC的诊断能力是有限的。随着影像组学和人工智能的不断发展，高通量、多中心获取TNBC的影像学数据，并通过大数据系统提取特征、量化分析，相信未来超声评估TNBC会更加客观、精准。