脑微出血的诊疗新进展

牟振弘

天津海滨人民医院神经内科，天津 300280

脑微出血（cerebralmicrobleeds，CMBs）是指血液从大脑血管壁外渗后，大脑血液的主要分解产物铁血黄素在巨噬细胞中的沉积，形成的微小病灶，在磁共振梯度回波T2*成像（T2*-GRE）或者磁敏感加权成像（SWI）中形成的影像。通常在缺血性卒中或出血性卒中影像学检测中发现［1］。它的成像原理是大脑局部沉积有含铁血黄素，由于含铁血黄素是三价铁元素与蛋白结合形成的铁蛋白颗粒物，三价铁元素是顺磁性的，在GRE序列或SW I序列上很容易被检测到。由于传统的核磁对于CMBs的不敏感，随着T2*-GRE及SWI的临床普及，CMBs在脑卒中及普通人群的发现率越来越高，它的诊疗实用价值获得医生的广泛关注。CMBs通常是脑小血管病的出血性成像标记，与腔隙性脑梗死（Lacunar infarction，LI）、脑白质病变、血管周围间隙扩大影一起列为脑小血管病特征性的影像上的改变，患者可以同时患其中一种或几种不同的影像学改变。因此，脑小血管病既可能形成出血也可能形成梗死，这两种变化可以出现在同一个个体［2］，有专家认为CMBs和脑出血之间只是体积不同的区别，当CMBs体积扩大后就可以转化为脑出血［3］。

CMBs的发生的危险因素可能包括老龄、高血压、既往脑出血病史、脑白质稀疏、淀粉样脑血管病、AOPE基因型、已发现的LI、静脉溶栓、目前正在使用抗血小板聚集药物及抗凝药物［4-5］。其中高血压性小动脉病和脑淀粉样血管病是最主要的两种原因，高血压性血管病变重要的病理改变是小血管玻璃样变性，高血压造成人体血管壁中血管平滑肌细胞凋亡，使血管壁渗透性增强，造成血液外渗，从而形成脑的微出血病变，位置主要集中在基底节区、丘脑、脑干和小脑中，血压变异性及血压峰值与基底节区、丘脑及小脑的微出血具有明显相关性［6］，所以深部脑出血通常是由高血压引起［7］，研究表明，严格控制血压能够有效控制CMBs灶产生［8］。

脑淀粉样变主要发生在脑叶中，最近半卵圆中心的血管周围间隙已被提出作为脑淀粉样变血管病的附加影像学标记［9］。脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）的发病机制仍不明确，通常确诊依赖病理学。脑淀粉样血管病（CAA）的严重程度与载脂蛋白E（ApoE）多态性有关。ApoE基因e4和e2等位基因是CAA的危险因素，同时也增加了CMBs及脑出血的风险。ApoEe4和e2等位基因可以促进脑组织富含β淀粉样蛋白（Aβ）的血管纤维蛋白样坏死，造成血管壁破坏，增加CMBs及脑出血的风险。ApoEe4和e2等位基因是脑淀粉样病变的一个已知危险因素［10］。而且其它基因突变，例如IV型胶原蛋白基因A1A2、分拣蛋白相关受体-1基因、同源构造域转录因子2等也容易造成CMBs改变［11］。

老龄是CMBs的重要的危险因素，随着年龄的增加，CMBs检出的概率明显加大［12］，老龄是CMBs发生的高危因素之一，推测年龄与CMBs相关的原因是血管硬化，随着年龄的增加，动脉血管壁增厚、变硬、血管弹性下降，极易发生脑微循环局部缺血和低灌注，进而损伤血管内皮，造成血管易破裂出血，形成微出血。另外，老龄人口往往合并高血压、冠心病、糖尿病等慢性疾病，也是可能造成CMBs的原因。

LI作为脑小血管病的影像学标志，与脑梗塞的发生密切相关，预示有深或幕下位置的CMBs的存在［13］，LI、脑白质病变与核磁影像学诊断中的CMBs密切相关。血管内皮细胞损伤可引发血管炎症反应，激活巨噬细胞分泌炎性因子作用于血管内皮，造成血脑屏障（BBB）通透性增加，导致蛋白质（如蛋白酶及免疫球蛋白）及液体渗漏，造成脑部微循环及脑微小血管周围理化因素发生改变使得血管壁持续损伤，最终引发微出血［14］。在一个荟萃分析不同人群的研究中，健康成人CMBs检测到占5%，缺血性脑卒中患者占34%，ICH患者占60%，在已患有缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）患者中，存在CMBs的患者，预测复发性卒中可能，自发性脑出血的危险高于缺血性卒中［15］。即使在健康成人中，一项大型纵向研究也能显示CMBs的存在持续增加，患缺血性中风的风险是正常人5倍，而自发性脑出血的风险是50倍［16］。

CMBs与抗栓治疗，抗栓治疗包括抗血小板聚集治疗与抗凝治疗两个部分。对于急性缺血性卒中，阿司匹林等抗血小板聚集药物已经被广泛用于治疗急性缺血性卒中并预防脑梗死复发，是脑梗死治疗三大基石之一，研究发现即使核磁检查存在CMBs，CMBs数目小于5个的脑梗死患者按照缺血性卒中二级预防的抗栓治疗仍获益大于风险［17］。但当核磁发现脑实质内微出血数目明显增多的情况下，脑出血及脑出血造成的死亡危险随之明显增加，继续服用阿司匹林等抗血小板药物就会增加脑出血风险，发现当CMBs超过5个时，可能会抵消甚至超过抗栓治疗对于脑梗死预防及治疗的获益［18-19］。研究发现CMBs经常出现在脑叶，与脑淀粉样血管病密切相关，核磁检查发现的脑叶存在较多微出血病灶的缺血性卒中患者继续服用抗血小板聚集的药物可能会增加脑出血的风险［18］。CMBs与抗凝治疗，对于病因为心源性栓塞的急性脑梗死患者，目前首选的仍然是抗凝治疗，与核磁检查未发现CMBs的患者相比，具有CMBs的患者在继续服用抗凝治疗过程中，脑出血的可能性明显增加［18］。Fisher发表了一个建议来预防房颤患者的抗凝治疗中脑出血风险［20］。该方法基于年龄、CMBs的数量和位置，对抗凝治疗进行调整。对于年龄在60岁以下的患者，没有CMBs或皮层下CMBs少于5个，建议华法林抗凝。对于年龄超过60岁的，只要有脑叶微出血或皮层下CMBs的患者，即使数目较少，也应尽量避免使用华法林抗凝，可选择出血风险较小的新型口服抗凝药

CMBs与溶栓治疗，荟萃分析5项研究，CMBs的存在与ICH溶栓后风险增加有关。CMBs的数量与症状性脑出血显著相关，并且增加＞10个CMBs，出血风险将明显增加［21］。

近年来，越来越多的文献证明CMBs与痴呆及认知功能障碍存在明显相关。一项荟萃分析发现，CMBs患者较正常人群高级认知障碍发生率较高，主要体现在视空间、定向、计算、命名、执行等高级神经活动方面，且CMBs数目增多与认知功能障碍明显相关［22］。其机制可能与CMBs造成的长期血管性损害神经元细胞的凋亡有关，也可能与淀粉样血管病变相关，需要进一步研究。

CMBs是MR广泛应用后的重大发现，对于临床的药物治疗具有重要的指导意义，但目前CMBs无论从发病、发展、病理生理、临床结局以及治疗方法仍未研究透彻，随着影像学技术的进一步发展，随着各种临床研究进一步深化，我们期待更重要的发现，以及更有效、更有针对性的治疗方法出现。