胸腔镜下肺楔形切除术在早期肺癌的应用

罗于杰 综述，朱 冰 审校

(重庆医科大学附属第二医院胸心外科，重庆400010)

目前，肺癌的发病率和病死率均位居所有恶性肿瘤首位[1],且发病率逐年增高。肺癌按其病理类型可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)。由于小细胞肺癌恶性程度高，即使早期被发现，也往往已发生转移，预后极差。对于小细胞肺癌而言，目前一线治疗方案是联合化疗，一般不建议手术。对于肺癌而言，早发现、早治疗可以极大地改善预后。不同学科对于早期肺癌的定义均不同，在病理学中早期肺癌强调的是无淋巴结转移和血管侵袭，而在影像学中早期非侵袭性肺癌定义为肺磨玻璃结节(GGO)中实性成分最大直径与肿瘤最大直径的比值小于0.5[2]。目前，临床上有较多学者把原位癌和依据肺癌TNM分期标准处于ⅠA期的NSCLC归类为早期肺癌[3]。早期肺癌可起源于支气管黏膜上皮、支气管腺体和肺泡上皮，可以向支气管管腔内或向邻近肺组织内生长，通常体积较小，一般不伴有周围组织侵犯，常无远处器官转移，对肺组织的功能未造成影响或仅有轻度影响[4]。目前，早期肺癌的治疗提倡的是多学科的综合治疗，但以外科手术为主的综合治疗方式作为首选治疗方式已被得到公认[5]。随着时代的不断变迁，手术方式从传统开放手术到微创手术再到机器人手术，机器人手术由于价格高、安全性无法保障等多方面因素尚未在临床上被广泛普及应用，目前应用最广的依然是电视胸腔镜辅助下的微创手术。对于肺切除而言，随着1995年美国肺癌研究组的一项前瞻性多中心随机临床试验发现，与肺叶切除术相比，有限的肺切除术不能改善围手术期的发病率、死亡率或术后晚期肺功能。因切除有限会导致较高的死亡率和局部复发率，即使对于周围性T1N0 NSCLC患者，也必须考虑选择肺叶切除术[6]。此后肺叶切除术联合系统淋巴结清扫术成为无手术风险的早期肺癌患者的标准治疗术式。但随着经济的发展、人们生活水平的提高，人们对健康体检的意识也逐渐加强，加之医疗设备的精确度不断提高，使得亚厘米级的肺小结节在临床上越来越多地被发现。随着新版《肺癌TNM分期》的发布，以及临床实际的不断变化。根据第 8 版《肺癌 TNM 分期》，RAMI-PORTA 等[7]比较了临床分期(c)cⅠA1、cⅠA2、cⅠA3及病理分期(p)为pⅠA1、pⅠA2、pⅠA3 期的患者术后 5 年生存率的差异，结果显示分期为cⅠA1、cⅠA2、cⅠA3的患者 5 年生存率分别为 92%、83% 及 76%。分期为 pⅠA1、pⅠA2、pⅠA3患者的 5 年生存率分别为 91%、86%及81% 。由此可见，即使对于ⅠA期的NSCLC，也应有更精细的分期，以选择更为合适的治疗手段。随着人们对肺癌分期逐渐精细化，微创外科的理念也逐步得到人们的重视[8]，这不仅表现在对切口的微创化，更要求在完整切除肿瘤的基础上尽可能多地保留患者肺功能，缩短手术时间，以减轻手术对患者的打击。多年前，胸腔镜下亚肺叶切除术已用于早期肺癌的治疗。一般而言，亚肺叶切除术包括肺段切除术和楔形切除术。利用三维CT支气管血管成像技术定位病变可以为肺段切除或亚肺段联合切除方式提供便利，且目前已经有大量的研究支持肺段切除术在ⅠA期NSCLC中的应用[9-10]，其适用范围已经得到美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐。但肺段切除术时间相对较长[11]，且段间平面的处理面积更大，增加术后漏气发生率[12]，从而延长患者住院时间。就上述问题而言，对于切除范围和临床预后之间的平衡点，依然有值得突破的地方。胸腔镜下楔形切除术是一种非解剖性肺实质切除术，该术式无须解剖支气管、血管，直接楔形切除包含病变在内的部分肺组织，其适应证主要为肺转移性肿瘤，其他手段不能明确病理且临床不排除肿瘤可能的肺结节，以直径小于3 cm的肺良性结节，以及本文将讨论肺功能差或全身状态不佳的早期原发性肺癌。目前，楔形切除术尚无绝对禁忌证，非解剖性切除及切除范围有限是限制其应用的主要因素。对于部分早期肺癌患者而言，接受楔形切除术可能是一个更好的选择，但选择楔形切除术需要考虑以下问题。

1 楔形切除术的根治效果

肿瘤的直径、病理类型、手术切缘等方面均会影响手术效果，就肿瘤直径而言，当肿瘤直径小于1 cm时，可以选择楔形切除术，这一点大家的观点是比较一致的[5,13-14]，TSOU等[13]回顾性研究了424例亚厘米级肺癌患者的预后。按手术方法区分的三组，电视胸腔镜手术下楔形切除术273例，肺段切除术57例和肺叶切除术94例。所有病例中，共有9例发生复发或转移事件，其中有7例发生在楔形切除术组，2例发生在肺叶切除术组。该研究平均随访时间为779 d(2.16年)，在随访期间，楔形切除术、肺段切除术和肺叶切除术组的无瘤生存率分别为97.4%、100.0%和97.9%。三组之间的无瘤生存率无明显差异(P>0.05)。采用楔形切除术可以有肺段切除术和肺叶切除术相似的无瘤生存期。随着越来越多亚厘米级肺癌在临床工作中的出现，选择楔形切除术的治疗效果是可靠的。亚厘米级肺癌在分期上主要是ⅠA1期。IJSSELDIJK等[5]的一项研究得出了相似结论，该研究进行了一项系统回顾和荟萃分析，比较T1a NSCLC的肺叶切除术和实质保留切除术的肿瘤学结果。对于pT1a肿瘤，将肺叶切除术(n=15 003)与实质保留切除术(n=1 224)进行比较，5年总生存期(OS)发生率无差异，相对风险为0.92[95%置信区间(95%CI)0.84～1.01]。在纳入的大多数研究中，楔形切除术治疗效果与肺叶切除术和肺段切除术相当。对于肿瘤直径大于1 cm的ⅠA期NSCLC，大多数研究已不支持行楔形切除术，但对于老年肺癌患者常常合并心肺功能不全或其他疾病，为了降低手术对患者的伤害率，同时保证肿瘤的切除，也不得不考虑亚肺叶切除术。XUE等[14]进行了一项荟萃分析，共纳入9项研究，合计7 272例患者。对于ⅠA期的NSCLC，肿瘤直径小于或等于1 cm的部分肺段切除术和楔形切除术之间的总生存期(OS)发生率无显著差异，结果为1.07(95%CI0.78～1.46，P=0.68)。研究认为，对于肿瘤直径小于或等于1 cm的患者，外科医生可以根据患者情况和肿瘤位置选择肺段切除术或楔形切除术。但该研究同时指出，对于肿瘤直径小于或等于2 cm的ⅠA期NSCLC，肺段切除术优于楔形切除术[风险比(HR)=0.82，95%CI0.70～0.97，P=0.02]。由此可见，当肿瘤直径大于1 cm时，肺段切除术已优于楔形切除术。但也有学者认为，对于由于各种原因造成的不适合肺叶切除术的患者，对于Ⅰ期的肺癌患者而言，楔形切除术可能是一个优于肺段切除术的选择。TSUTANI等[15]研究了99例不适合行肺叶切除术的患者，对患者多因素分析的倾向得分进行了评估，并比较了进行楔形切除术和肺段切除术患者的手术结局后对60例行楔形切除术，39例行肺段切除术。该研究结果显示，手术程序是严重术后并发症的独立预测因素[节段切除术，优势比(OR)=8.18，P=0.021]。楔形切除术[5年OS 发生率为61.3%，5年无复发生存期(RFS)发生率为49.4%]和节段切除术(5年OS及RFS发生率分别为68.2%、56.8%，P=0.95、 0.93)。倾向得分调整后的多变量Cox分析显示，手术程序不是OS(肺段切除术，HR=1.21，P=0.62)或RFS(肺段切除术，HR=1.07，P=0.84)的独立因素。该研究认为，与楔形切除术相比，肺段切除术术后并发症发生率更高，但未能显示出明显的生存优势。对于临床Ⅰ期NSCLC不适合肺叶切除的患者，楔形切除术可能是最佳选择。近年来，由于肺腺癌已成为肺癌最常见的病理类型，对肺腺癌的研究远比鳞癌更为深入，目前鳞癌的亚型分类主要为角化与非角化，但这一分类对预后无明确的指导意义，且鳞癌的好发部位往往是中央型，这类肺癌并不适合楔形切除术。而肺腺癌则根据国际肺癌研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会(IASLC/ATS/ERS)国际多学科分类标准分为浸润前病变、微浸润性腺癌(MIA)、浸润性腺癌和浸润性腺癌变异型。根据组织学类型将浸润性腺癌分为5个亚型，分别是以贴壁状组织为主的腺癌、以腺泡状组织为主的腺癌、以乳头状组织为主的腺癌、以微乳头状组织为主的腺癌和以实性组织为主伴有黏液产物的腺癌等。其中对于原位腺癌、微浸润性腺癌和以贴壁状组织为主的腺癌侵袭性均较弱，楔形切除术后复发率依然较低，因此是相对安全的。而以实性成分为主和微乳头状成分为主的腺癌，侵袭性高，楔形切除是术后复发的危险因素之一，故不推荐此种病理类型的肺癌采用楔形切除术。楔形切除术主要适用于肺外周1/3位置处的病变，故大多数情况下可以保证手术切缘，按照一般肿瘤学原则是切缘应距病变处至少2 cm或大于肿瘤的最大直径。当心肺及全身状态尚可及肿瘤直径大于1 cm时，则不建议选择楔形切除术。而对于心肺功能不佳，无法耐受长时间手术及大范围肺切除的患者，这一标准可适当放宽至2 cm。就术中冰冻病理结果而言，在肿瘤位置合适及可以保证切缘且满足上述直径要求的情况下，结果为原位腺癌、微浸润性腺癌和以贴壁状组织为主的腺癌时可以选择楔形切除术，如为其他类型的腺癌，则提示预后不良，楔形切除术往往不能达到理想的治疗效果。

2 肺功能的保留

目前，关于手术方式对于术后肺功能的影响，研究较多的是肺段切除术与肺叶切除术之间的差异性。但其中也穿插了部分楔形切除术，大家依然可以从这些研究中获得一些思考。大多数学者都将术后肺功能的测定划为2个时间段，即术后短期肺功能与术后长期肺功能的恢复情况。从理论上来讲，肺段切除术切除的范围更小，余肺组织更多，术后肺功能恢复效果显著好于肺叶切除术。实际上也有大量的研究结果显示，术后1～6个月，即术后短期内肺段切除术肺功能恢复情况好于肺叶切除术[16-17]。但当复查肺功能时间延长，即就长期肺功能的恢复而言，一些研究者却得出了一些不同的观点。SUZUKI等[18]回顾性分析pT1aN0M0 NSCLC患者行肺段切除术(n=37)或肺叶切除术(n=33)后，评估术前和术后6个月以上的放射肺体积和重量，并将术后值与根据术前值计算出的预测值进行比较，最后得出，长期随访期间未观察到节段切除术的功能优势的结论，可能归因于肺叶切除术后代偿性肺膨胀情况优于肺段切除术。KIM 等[19]学者的研究认为，亚肺叶切除术组和肺叶切除术组后3、12个月时，亚肺叶切除术组均更好地保留了肺功能。有学者认为，这种差异是由于该研究中亚肺叶切除术组包含了楔形切除术，而隋天一等[20]的亚肺叶切除术方式全部为肺段切除术。该研究同时还发现，在随访期间，肺叶切除术组的用力肺活量(FVC)和一氧化碳弥散量(DLCO)的改善程度均明显优于亚肺叶切除术组，但两组第一秒用力呼气量(FEV1)改善程度无显著差异。GU等[21]分析了75例电视胸腔镜手术下肺叶切除术，34例电视胸腔镜手术下肺段切除术，15例电视胸腔镜手术下楔形切除术前和术后6个月进行肺活量测试，并以未行肺切除术的电视胸腔镜手术下纵隔手术作为对照组。该研究结果显示，肺叶切除术后的FVC损失明显大于节段切除术后(P=0.048)，并且远大于楔形切除术后(P<0.001)。肺叶切除术后FEV1丢失与肺段切除相似(P=0.273)，二者均显著大于楔形切除术后(P<0.01)。在这三组中，肺对DLCO损失程度相似(P=0.293)。楔形切除和纵隔手术之间的任何肺活量指数均无显著差异(FVC：P=0.856； FEV1：P=0.671； DLCO：P=0.057)。由此可以认为，楔形切除术几乎不影响肺功能，而就平均每切除1个肺段后损失的肺功能而言，电视胸腔镜手术下肺叶切除每个肺段肺功能丧失约5%，而电视胸腔镜手术下肺段切除术每个肺段肺功能丧失约10%。术后呼吸功能的相关并发症主要发生于术后2周内，对于胸科手术而言，术后2周内手术打击本身相较于肺切除范围对于呼吸功能的影响更大。且大部分学者都认同无论何种术式，长期的术后回复过程中肺功能均有不同程度的改善。虽然GU等[21]认为楔形切除术几乎不影响肺功能，但对于本身并无其他严重影响肺功能的基础疾病患者，无须为保留更多肺功能而行楔形切除术。

3 淋巴结的切除

淋巴结转移是肺癌最常见和最重要的转移途径，且对肿瘤的分期和预后也有重要影响[22]。淋巴结清扫是肺癌手术治疗的重要组成部分，根据欧洲胸外科医师协会分类，淋巴结清扫的方式分为5种：(1)系统性淋巴结清扫；(2)系统性淋巴结采样；(3)肺叶特异性淋巴结清扫；(4)选择性淋巴结活检；(5)扩大性淋巴结清扫。其中，除了系统性淋巴结清扫的范围及标准比较统一外，其余的淋巴结切除方式尚无统一认定的标准，尽管淋巴结清扫方式的选择依赖于术中病理结果[23]，但具体如何选择仍存在争议。就楔形切除术后的淋巴结切除问题而言，比较统一的观点是术中冰冻报告为原位腺癌时，可不考虑继续行淋巴结清扫或采样。其他形式NSCLC均需考虑淋巴结切除的问题。有研究提示，微浸润腺癌、以伏壁样为主型浸润性腺癌均未见淋巴结转移[13]。这似乎提示这2种类型的NSCLC可不必行淋巴结切除，BRENDON等[24]研究了196例行楔形切除术的患者，其中138例(70%)切除了淋巴结(淋巴结采样，中位淋巴结数目 4个)，而其余58例(30%)没有切除。两组患者之间的临床或病理特征无明显差异。在切除淋巴结的患者中，有6例(4.3%)淋巴结阳性。与无淋巴结采样组相比，淋巴结采样组的患者无局部区域复发的可能性更高(5年复发率 92%vs. 74%，P=0.025)，远期预后更佳，且两组之间手术时间、估计失血量、胸腔引流管持续时间或住院时间均无统计学差异。有研究结果显示，更大数量的淋巴结切除与更准确的淋巴结分期和术后更长的生存期有关[25]。但这并不意味着对于行淋巴结切除术疗效就好，系统性采样建议右肺常规采样第 2R、4R、7 和 10R 组，左肺常规采样第 5、6、7 和第 10L组。对于临床Ⅰ期的患者而言，有研究认为，系统性淋巴结采样与系统性淋巴结清扫术5年总生存期发生率一致，临床预后相当[26]。在肺切除术式方面选择楔形切除术后，意味着肿瘤在直径上均已符合楔形切除术的要求，目前暂无关于直径1 cm以下时再进行细分，以区别不同直径下淋巴结的转移情况的研究。故主要影响部分在于病理类型、原位腺癌时，可不考虑继续行淋巴结清扫或采样。对于其他病理类型，由于心肺功能或全身状况不佳被迫选择楔形切除术的患者，则可以考虑行系统淋巴结采样，以求在尽量减少手术打击的同时进一步明确分期，以指导后续治疗。

4 围手术期并发症

围手术期的严重并发症对患者生命的威胁更为急迫，即使是非致命性并发症的发生，也会对患者的就医体验和住院费用产生负面影响。这些情况又会进一步影响患者后续治疗的依从性。影响围手术期并发症发生的因素众多[27]，就手术治疗本身而言，切除范围、手术时间、手术切口、手术方式、淋巴结清扫等原因都会影响术后胸部并发症的发生。术后常见并发症包括肺不张、肺部感染、切口感染、心律失常、脓胸、肺动脉栓塞、呼吸衰竭等。赵迪等[28]的研究结果显示，肺段切除术组和肺楔形切除术组在并发症总发生率方面无统计学差异，但楔形切除术的手术时间及住院时间更短是被广泛认同的。

5 小 结

胸腔镜下肺楔形切除术作为一种微创的非解剖性的肺切除术方式，具有操作方便、对肺功能影响小等优点。但在肺癌治疗中，依然需要综合考虑患者的肿瘤直径、位置、比邻结构、病理类型、淋巴结转移情况、心肺功能及一般身体状况。对早期肺癌而言，往往是CT表现为小结节而无临床症状甚至手术入胸腔后仍难以发现，即楔形切除术常常遇到的定位困难。但随着导航支气管镜、三维CT支气管血管成像技术等定位技术的不断发展，这一困难将不再成为楔形切除术的障碍。当楔形切除术从技术角度上讲已不再限制其本身的应用时，在早期肺癌治疗中，楔形切除术可能发挥更大作用。综合上述多种因素，最受人关注的仍是楔形切除术对早期肺癌的临床疗效，这需要有前瞻性、多中心、随机对照试验进一步研究。