阿尔茨海默病相关靶点及治疗药物研究进展

王 达，韩瑞兰，罗 焓

（1.内蒙古医科大学药学院，内蒙古 呼和浩特 010059；2.内蒙古自治区医疗器械检验检测研究院）

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）又称为老年性痴呆，是一种不可逆的神经退行性疾病，发病率随着年龄增长而上升。在世界范围内，近3700万人受到AD的影响，据推测，作为老年人的死因，AD在未来几年将排在仅次于癌症和心脏病之后第三大致死性疾病[1]。直到2021年6月之前，FDA批准用于治疗AD的药物只有三种，胆碱酯酶抑制剂（ChEI）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂以及经批准的联合疗法。这些药物在一段时间内能改善症状，之后继续恶化。因此，人们关于AD相关靶点及作用药物的研究一直在不断探索中。本文通过查阅大量文献，将目前与AD相关的作用靶点及药物研究情况做一综述，为治疗AD的药物研发提供参考。

1 影响胆碱能神经的作用靶点及药物

早在20世纪70年代初，研究人员在动物实验中发现，胆碱能系统与记忆的形成和储存有关。随着后续的研究证明，AD患者新皮层和海马区胆碱乙酰化酶（ChAT）活性下降，乙酰胆碱（Ach）的合成释放减少，AD患者胆碱能神经元主要的分布区域基底节神经元（NBM）出现严重的缺失及退行性变，从而形成了AD病因的胆碱能假说并被大家接受，研发了一系列增强胆碱能神经的药物。

1.1 作用于乙酰胆碱酯酶的药物

胆碱能神经的冲动传递是通过递质Ach介导的，当神经冲动到达末梢时，神经末梢以胞裂外排的方式释放Ach到突触间隙，与突触后膜的受体结合从而引起效应。突触间隙中存在AchE，在数毫秒内可将时放入间隙的Ach水解。因此，研发了一系列抑制中枢胆碱酯酶从而增加突触间隙中Ach含量，增强胆碱神经功能，改善认知功能的药物。目前临床用来治疗AD的药物如多奈哌齐、加兰他敏等都属于此。

1.2 作用于乙酰胆碱受体的药物

AD患者中常伴有Ach含量减少，而毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChR）是经典神经递质ACh的受体之一，在AD患者的学习记忆中起着重要的作用。研究发现[2]，mAChR的亚型M1R亚型在对大脑认知非常重要的前额叶皮质和海马区的含量最高，随着年龄增长，M1R的最大结合量下降。王栋等研究发现[3]，M1受体激动剂EUK1001可以使多个AD小鼠的典型症状得到明显改善，其中包括由于胆碱能神经元丢失而造成ACh的不足和M1受体激活的不足等。也有研究发现[4]，M2R亚型的表达减少，大鼠在Y型迷宫中的学习和记忆功能出现障碍，可能是由于M2R的表达减少抑制了大鼠的学习记忆能力。针对于mAChR的药物研发将会成为重要的靶点之一。

1.3 作用于胆碱乙酰化酶的药物研究

胆碱乙酰化酶（ChAT）为Ach的合成酶，主要存在于前脑基底核胆碱能神经元的突触前袢中。在AD患者中，ChAT活性降低，Ach的合成释放减少，大脑功能出现紊乱。研究发现[5]，西洋参提取物CereBoost可拮抗Aβ1-42诱导的细胞毒作用，增强ChAT的表达，提高了Ach水平，增强了神经保护作用，从而改善AD模型动物的认知功能。

2 影响谷氨酸受体的药物

中枢神经系统内包含有多种兴奋性氨基酸，所有神经元都有谷氨酸受体。兴奋性氨基酸通过活化离子型受体通道，使得胞浆内Ca2+水平持续升高，从而诱发兴奋毒性，这可能是造成神经元死亡的“最后公路”。在AD患者中，常伴有谷氨酸水平升高，谷氨酸转运体表达和功能降低，谷氨酸再摄取减少等。谷氨酸的合成和代谢过程难以进行干预，因此，当前药物研发的目标集中于谷氨酸受体。

2.1 作用于离子型谷氨酸受体的药物

NMDA受体是离子型谷氨酸受体的一种亚型，在神经元可塑性和学习机制中起着关键作用。NMDA受体拮抗剂可竞争性阻断谷氨酸等兴奋性氨基酸的NMDA受体，恢复受损神经元，防止神经元丢失[6]。现在批准临床使用的美金刚胺就是一种非竞争性、亲和力强、电压依赖性强的NMDA受体拮抗剂。Stazi Martina等研究发现[7]，长期口服美金刚胺可以减少海马CA1区神经元的丢失，海马神经元损伤得到改善，并在不同的行为模式下挽救了学习记忆能力。

2.2 作用于代谢型谷氨酸受体的药物

代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）是代谢型谷氨酸受体中非常重要的一种，广泛存在于海马、大脑皮质、杏仁核及周围神经系统的突触前和突触后神经元中，与多种神经系统疾病有关，其中包括AD。研究发现[8]，mGluR5通过介导淀粉样β寡聚体的突触毒性作用，调节突触传递，目前正在探索mGluR5作为AD的早期生物标志物。缺失mGluR5对AD的症状具有改善作用，因此，mGluR5抑制剂也是目前AD治疗研究的靶点之一。

3 影响γ-氨基丁酸受体的作用靶点

γ-氨基丁酸（GABA）为成熟大脑中主要的抑制性神经递质，影响神经元的增殖、迁移和分化的多个过程。有研究发现[9]，在AD患者中，颞中回的几个GABA信号成分转录下调，包括GABARα、GABARβ、GABARδ、GABARγ、GABARθ亚基和GABAR2亚基，这些改变被认为是导致AD认知功能下降的原因。其次，也有研究发现[10]，AD小鼠模型突触前和突触后齿状回表面GABAR的减少，提示在颗粒细胞中GABA介导的兴奋性和突触传递调节的改变，可能也是导致AD的认知功能障碍的原因之一。因此，GABA受体的直接兴奋剂、抑制GABA酶解的酶或GABA转运蛋白抑制剂等被认为是开发AD治疗药物的潜在靶点。

4 影响β-淀粉样蛋白的作用靶点及药物

有研究认为，Aβ产生和清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的始发因素。因此，减轻Aβ沉积、对抗其对神经细胞的损伤是当今研究的热点之一。

4.1 作用于β分泌酶和γ-分泌酶的药物

在脑中，Aβ是由编码APP的基因发生突变，或由其他原因导致β-分泌酶活性异常增高产生的，APP容易被β-分泌酶与γ-分泌酶一起分裂而产生Aβ[11]。目前，人们研发的β分泌酶抑制剂及γ分泌酶抑制剂在动物实验中都可使Aβ的生成减少，改善AD症状，但由于它们与天冬氨酸蛋白酶具有高度同源性，选择性低，副作用大而未能成功[12，13]。

4.2 抗Aβ抗体的药物

Aβ疫苗可刺激体内抗体的产生，激活吞噬细胞清除抗原抗体复合物，从而清除斑块，虽然有研究者进行了疫苗研究，但仍需更多试验以证明其有效性。2021年3月，礼来公布了其抗Aβ抗体药物Donanemab的名 为TRAILBLAZER-ALZ的2期临 床试验结果。研究发现，静脉注射Donanemab单抗可以减少AD患者Aβ的沉积[14]；另一项研究发现，在早期AD患者中，Donanemab在认知和日常生活能力方面的综合得分高于安慰剂，但是要研究Donanemab单抗治疗AD的有效性和安全性，需要进行更长时间和更大规模的试验[15]。Biogen和世卫联合开发的抗Aβ抗体药物Aducanumab在3期临床试验中取得进展。有研究表明了Aducanumab的潜在益处，对抗Aβ抗体药物治疗的未来具有很大的意义，而且对Aβ假说也有非常重要的意义[16]。

5 作用于tau蛋白的药物

tau蛋白是分布于中枢神经系统中的一种微管相关蛋白，tau蛋白过度磷酸化和成对的螺旋丝的形成被认为是AD神经元变性的基础。糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）催化tau蛋白的磷酸化。研究发现[17，18]，采 用GSK-3β的 特异性 抑制 剂SB216763（SB），可抑制GSK-3β的活性，降低tau蛋白过度磷酸化的发生率，使大鼠学习记忆能力明显增强，达到神经元保护的目的。因此，GSK-3β抑制剂成为了研发AD治疗药物的重要方向，具有很大潜力。除此之外，抗tau蛋白抗体药物也是目前临床上AD药物研发的热点之一。例如Gosuranemab，它是一种靶向N端tau蛋白的人源化IgG4单克隆抗体，目前正在研究用于治疗AD。Sopko Richelle等研究发现[19]，Gouranemab对不同疾病的tau单体、tau纤维和不溶性tau都有很高的亲和力，Gosuranemab显著减少了进行性核上性瘫痪和AD患者脑脊液中的游离N-末端tau蛋白，以及经治疗的转基因小鼠的间质液和脑脊液中的游离N-末端tau蛋白，这些支持了Gouranemab作为AD潜在治疗方法的评估。

6 作用于胰高血糖素样肽-1的药物

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）及其类似物具有神经保护作用，能够改善AD患者的记忆、学习和认知功能。其机制可能是通过胰岛素信号通路PKAPI3K等分子，激活了丝裂原活化蛋白激酶信号通路，下游编码的基因和转录因子的表达增加，促进了神经细胞和突触的生长，调节海马突触的形态和功能，从而增加学习、记忆与认知功能等[20]。2020年12月，深科技（DeepTech）报道，诺和诺德公司研究的GLP-1类似物索马鲁肽口服制剂将在2021年开展治疗AD的III期临床研究。前期诺和诺德公司观察了47位早期AD患者，其中32位使用安慰剂，15位使用GLP-1类似物索马鲁肽，结果表明AD发生率降低了53%。

7 重塑肠道菌群平衡，改善认知障碍

中国科学院上海药物研究所耿美玉课题组研究发现[21]，在AD小鼠模型中，肠道微生物群失调引起苯丙氨酸和异亮氨酸在外周血管聚集，刺激促炎性辅助T细胞（Th1）的分化和增殖，并向脑部侵润，同时活化了脑内M1型小胶质细胞引起神经炎症的发生，导致认知功能障碍。而甘露寡糖二酸（GV-971）可通过重塑肠道菌群平衡，减轻相关代谢产物苯丙氨酸和异亮氨酸的累积，改善脑内神经炎症，从而改善认知障碍。2019年11月，国家药品监督管理局官网发布消息，GV-971获批上市。GV-971的上市，为治疗AD的药物研发提出了新策略，开辟了新思路。

8 作用于Sigma-1受体的药物

Sigma-1（σ-1）受体广泛存在于中枢神经细胞线粒体相关内质网膜上，AD模型大鼠神经细胞内质网膜损伤发生早于记忆力减退和Aβ沉积，因此，开发了σ-1受体激动剂ANAVEX2-73。实验表明，ANAVEX2-73明显减轻神经细胞线粒体膜的氧化损伤，改善记忆，这将会是治疗AD的重要里程碑[22]。2020年ShareAnavex生命科学公司宣布了σ-1受体激动剂ANAVEX2-73的临床试验申请获得批准，目前其正在进行2b/3期临床试验。

9 作用于5-羟色胺受体的药物

5-羟色胺（5-HT）受体具有多种亚型，其中与AD相关的受体亚型主要包括5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT6和5-HT7。在AD患者中，常伴有5-HT1A受体数目明显减少，5-HT2A受体、5-HT2C受体和5-HT4受体与5-HT结合率降低，5-HT3A受体的表达减少。最新研究表明[23]，长期给予5-HT6受体拮抗剂SB-258585可以通过改善神经元可塑性来预防与Aβ相关的学习记忆障碍，从而抑制AD的进展。Shahidi Siamak等研究发现[24]，5-HT7受体激动剂AS19的长期使用可以通过减轻Aβ斑块的积聚和神经元的凋亡，从而提高神经元的可塑性来预防与Aβ相关的认知和记忆功能损害，AS19可能是治疗AD的有效药物。

10 作用于组胺受体的药物

组胺是大脑中非常重要的一种神经递质，其受体在大脑神经元中广泛存在，参与多种神经系统疾病。在AD患者中，常伴有组胺水平升高，因此抑制组胺受体，降低组胺水平就成为了研究的方向之一。组胺H3受体拮抗剂可调节神经传递，促进Ach在大脑皮层和海马区的释放，增强认知能力。Eissa Nermin等研究发现[25]，组胺H3受体拮抗剂DL77可通过阻断组胺H3受体，使MK801所致认知障碍大鼠模型的记忆障碍和认知缺陷得到改善，并且对于改善NMDA受体引起的认知功能障碍也具有显著作用。

综上，AD发病机制极为复杂，是多靶点相互作用的结果，深入研究与AD相关的靶点及靶点间的相互关系，有助于治疗AD药物的研发。