中西医治疗乳腺增生症的研究进展

魏 青，周秀芳

（内蒙古医科大学附属医院 药剂部，内蒙古 呼和浩特 010050）

乳腺增生是以乳腺肿块和疼痛为主要症状的育龄妇女发生的一种乳腺疾病，现代医学对乳腺增生的发病机制的研究主要集中在激素和信号通路方面。由于部分非典型乳腺增生后期容易引发乳腺癌，故尽早、及时对乳腺增生进行治疗具有重要的意义。本文主要探讨乳腺增生的发病机制、治疗进展和治疗机制的发展，以帮助治疗乳腺增生。

1 乳腺增生发病机制的研究

传统中医理论认为，气血流通失度，痰凝、气滞、血瘀结聚都可能是乳腺增生的发病原因。情绪失调使得胸胁脉络中的气机郁结于乳房，乳络不通，表现为乳房疼痛或乳腺增生。郭思智等[1]指出，长期处于紧张、焦虑、压抑等状态或存在孤僻、抑郁、易怒等不良心理容易导致内分泌紊乱，增加乳腺增生发生的危险性。

现代医学对乳腺增生的发病机制的研究主要集中在激素和信号通路方面。目前乳腺增生的发病机制中主要以包括雌激素受体（ER）及孕激素受体（PR）紊乱方面、乳腺性激素受体异常、催乳素升高影响乳腺及下丘脑-垂体-性腺轴功能等激素方面得到了专家共识。一般认为，乳腺增生与雌激素失调有关。雌二醇（E2）的异常增长，刺激乳腺实质增生，增加ER和PR合成。同时，E2刺激乳腺上皮细胞增殖和恶变。孙丽等[2]认为，BMP信号分子在乳腺组织中表达异常，Smad1/5/9的磷酸化水平升高，导致BMP途径的异常激活，导致乳腺增生。周导等[3]认为孕激素受体（PR）过度增加容易导致乳腺增生。PR增加、PR-A过表达使增生细胞粘附力下降，乳腺细胞发生形态改变，造成乳腺结构不良症的发生。刘聪等[4]认为催乳素异常刺激乳腺上皮细胞增生、促黄体生成素异常改变雌二醇和睾酮水平、双清睾酮异常诱导雌激素效应、甲状腺激素分泌过多促进乳腺上皮细胞增殖等也是导致乳腺增生的原因。

除激素水平外，部分基因的表达也会对乳腺增生疾病的产生造成影响。阚方功等[5]认为，Bmi-1表达与ER受体阳性呈正相关，且Bmi-1表达上调容易影响细胞增生与癌变的启动过程。Kim JH等[6]的研究结果表明，Bmi-1过表达促使乳腺癌向腋窝淋巴结转移。王春梅等[7]认为乳腺上皮细胞中miR-138通过调控PRL-R mRNA影响乳腺组织发育；PRL-R同时激活STAT5和MMAPK的信号转导通路。Tae G等[8]认为，p63蛋白表达出对肿瘤的抑制性，同时该蛋白表达对乳腺增生也较为敏感，可能是乳腺上皮细胞的生物标志物。也有研究者认为，P53蛋白表达上调[9]、超氧化物歧化酶活性降低[10]等因素也会导致乳腺增生。

必需脂肪酸类异常也可能是导致乳腺增生的原因之一。Klimberg VS等[11]指出，血浆中的必需脂肪酸水平较低，且饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸比例增加可能导致雌激素和黄体酮受体的异常敏感，从而增加乳腺局部疼痛反应，该类疼痛可通过服用月见草油缓解。

2 乳腺增生中医治疗进展

中药内服是治疗乳腺增生的首选用药方式，该类方剂多以柴胡、当归等药物为代表，如柴胡舒肝散、柴青消痛颗粒等方剂在临床上具有活血化瘀、疏肝解郁的功效，治疗乳腺增生。中药复方可根据不同的临床症状进行配伍，降低药物毒性，增加药物增疗效，在治疗乳腺增生中具有一定优势。中药复方也可配合西药共同服用。张希衍等[12]对单用枸橼酸他莫昔芬和合用桂枝茯苓胶囊的疗效进行对比，发现合用后能更有效降低乳腺增生肿块的直径，缓解患者疼痛。康汝光等[13]通过临床对照研究，以他莫昔芬作为对照组，他莫昔芬联合给予乳癖消颗粒和针刺治疗作为观察组，对疗效及血清中雌二醇（E2）、孕酮（P）、泌乳素（PRL）的差异进行比较。结果表明联合用药治疗总有效率、复发率均优于单纯使用他莫西芬。王宽宇等[14]设计开放、单臂实验，在27个平行中心对十味香鹿胶囊治疗肝郁痰凝型乳腺增生的安全性及疗效进行考察，结果显示十味香鹿胶囊能有效缓解肝郁痰凝型乳腺增生的症状，降低BI-RADS分级。

外治法在临床中也可运用于乳腺增生治疗。陈旭等[15]采用中药贴敷刺激穴位联合乳癖消内服，治疗乳腺增生。也有通过刺激膻中膻中、期门、三阴交、太冲、足三里等穴位[16]进行治疗。针灸、循经推拿、穴位推拿等方法单独使用也可以有效治疗乳腺增生。推拿配合粗针透刺、膏药外贴、联合使用中成药等其他疗法也可用于临床治疗乳腺增生。

另外也有通过透皮吸收治疗乳腺增生的相关方法。高志勇等[18]指出，中药巴布剂外敷结合TDP灯照射治疗乳腺增生临床有效率高，起效快，无创伤。玫瑰薄荷舒乳精油涂擦能够明显改善乳腺增生的临床症状、体征[19]。

3 乳腺增生西医治疗进展

西医治疗乳腺增生主要是以激素和外科治疗为主，临床上多采用激素抑制剂，如芳香化酶抑制剂。何建军等[20]对他莫昔芬治疗乳腺增生进行回顾性研究，结果表明该药可明显降低患者黄体期雌二醇及孕酮含量，治疗乳腺增生的作用较为理想。但该类药物在临床使用过程中易产生明显的副作用，所以应在使用之前告知患者该类治疗方法的利弊，目前，该类药物临床上多与功效相近的中药复方制剂联合使用，降低毒副作用。

对于内科保守治疗效果不明显的患者，临床上多采用手术切除治疗。但是单纯外科治疗存在一定的局限性，一般有复发的可能性，临床一般采用外科手术前后辅以口服中药治疗，能在一定程度上缩小肿块体积，降低手术的风险及难度，辅助治疗疗效显著。李芯等[21]通过与常规手术治疗进行病例对照研究发现，中药联合外科治疗的总有效率显著高于单纯手术治疗。

4 乳腺增生治疗机制研究

现代医学认为，激素调节异常可能导致乳腺增生。魏谭军等[22]对中药复方制剂理气散结汤治疗乳腺增生的机制进行研究。实验造模成功后测定大鼠内脏指数，观察乳腺病理切片，检测大鼠血清中的雌激素、孕酮、雌激素受体α基因及蛋白表达水平。实验结果表明理气散结汤对乳腺增生的治疗机制为改善由于雌激素升高异常导致的免疫功能损伤。同时也可能是通过提高孕酮水平、减少雌二醇含量并降低大鼠雌激素受体α的基因及蛋白表达起到治疗作用。胡彦武等[23]研究了复方鹿角素胶囊治疗乳腺增生的作用机制。实验对大鼠进行乳腺增生造模，观察对照组与给药组的大鼠的表观形态学变化，并观察乳腺组织石蜡切片并测定大鼠血清及乳腺组织中中雌二醇及孕激素的含量及表达情况。结果表明给药后，雌二醇及孕激素的含量及表达水平均明显降低，即复方鹿角乳痛宁胶囊通过调节雌、孕激素起到治疗乳腺增生的作用。由于血管也是乳腺组织的营养来源，增生患者除了乳腺组织增生外也可能伴有血管增生。楚爱景等[24]对柴芍乳癖颗粒对乳腺组织中血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）蛋白表达水平进行了研究。实验对大鼠进行乳腺增生造模，采用ELISA法测量血清中的激素水平，观察各组鼠的表观学特征及乳腺组织石蜡切片，用免疫组化方法测定乳腺组织中VEGF和bFGF蛋白表达水平。实验结果表明，调节VEGF和bFGF蛋白表达水平是柴芍乳癖颗粒治疗乳腺增生的主要作用机制；降低自由基活动，减少脂质过氧化作用也可能是该方治疗乳腺增生的作用通路。冯泽宇[25]从改善氧化应激方面对仙胡丁桂巴布剂缓解乳腺增生的作用机制进行研究。实验造模后，测定其血清中的SOD活性以及病理组织中TGF-β，VEGF、Collagen-1的表达水平和乳腺组织中Akt、mTOR的磷酸化水平进行测定。结果表明，给药后，Akt、mTOR的磷酸化水平明显降低，大鼠仙胡丁桂巴布剂主要通过调节Akt/mTOR信号通路改善乳腺增生的症状。

5 讨论与展望

乳腺增生主要受机体内分泌系统影响，所涉及到的激素之间相互联系，同时存在上下级间以及同一层次相互之间的调控与反馈的关系。乳腺增生属于一类慢性炎症，治疗周期长、患者依从性差、易复发是目前治疗乳腺增生的主要困难。西医通过激素制剂治疗乳腺增生能够快速减轻患者的不适症状，但个别患者经西医治疗后仍存在复发的风险。同时他莫昔芬在使用过程中容易产生不良反应，临床中多采用联合用药的方式有效减少不良反应。

中医采用辨证治疗方法，将整体与局部相结合，针对肝气邪结、阴虚火旺、冲任失调、痰瘀凝滞等病机，拟方多采用具有活血化瘀、疏肝解郁、消肿止痛的药材，如当归、柴胡等，起到消瘀散结、调摄冲任的功效。中药复方治疗乳腺增生可根据不同的临床症状进行药味配伍，降低药物毒性，增加药物疗效。相对于单纯外科治疗存在的局限性和复发的可能性，中西医方法在临床上联合使用能够发挥出更好的治疗效果。例如当前一般采用外科手术前后辅以口服中药治疗，能在一定程度上缩小肿块体积，降低手术的风险及难度。虽然目前我们并未掌握乳腺增生完整的发病及治疗机制，随着更多学者对乳腺增生进行基础及临床研究，一定会得到更加详细和深入的研究结果，帮助治疗乳腺增生，减少患者痛苦。