术后认知功能障碍临床研究方法简史

于跃，孟波，陈骏萍

2018 年11 月，一篇共识建议类文章在6 大期刊同时发表（暂称为“2018 共识建议”），该共识建议由多个领域专家共同讨论并制定，其不仅对围手术期相关认知功能损伤进行了重新命名与定义，并强调术后认知功能障碍（POCD）的评估与诊断需按照《精神疾病诊断与统计手册》的标准与规范进行。在此之前的诸多文献报道，POCD的定义为后新发认知功能紊乱，具体表现为记忆力减退、语言功能受损、执行能力下降以及注意力与定向力减弱等，多发于老年患者且如上症状可持续数天至数月，甚至永久性改变，其诊断多依赖于神经心理学测试。根据“2018 共识建议”，围手术期相关各类认知损伤均归入《精神疾病诊断与统计手册》（DSM）中的神经认知障碍（NCDs），并统一命名为围术期神经认知障碍（PNDs），因此，PNDs包含了传统POCD与术后谵妄（POD），以及此前有研究提出的术前已存在的认知功能损害。本文将重点探讨POCD的临床研究方法进展，不再探讨POD以及术前已存在认知功能损害。报道如下。

1 POCD 临床研究的“蛮荒时代”

早在19 世纪，即有研究报道认为手术麻醉可导致神经精神异常或认知下降。1887 年，Savage 等发现手术与麻醉可导致精神错乱；1954 年，Favaloro等发现心脏手术后轻微脑功能改变；1955 年，Bedford等报道非心脏手术后出现轻度痴呆。然而，这些研究多限于少数病例报道，尚未形成标准的研究方法。1993 年，丹麦学者Moller 等首次提出POCD，并于1998 年发表了International Study of Post-Operative Cognitive Dysfunction 1（ISPOCD1）研究，一定程度上提出了POCD 标准化、规范化的研究方法。ISPOCD1所推荐的方法也为众学者接受并推广至今，然而在ISPOCD1 发表之后仍有较多研究者采用较为简化的方法进行POCD 研究，这主要体现在神经心理评估方法的选择、认知损伤的诊断以及评测的时间点。

在认知评测方法方面，多采用简单的综合性认知筛查量表进行认知评估，如简易精神状态检查量表（MMSE）及蒙特利尔认知评估量表（MoCA）。然而自ISPOCD1 之后，POCD 领域大多国内外研究者的共识为使用包含多个认知评测维度的神经心理测验组合进行术后认知的评测。在上述这些研究中，MMSE 量表是最常用的认知评测工具，其对识别正常老人与阿尔茨海默病（AD）患者虽有一定价值，但区别正常老人与轻度认知障碍（MCI）患者的敏感度与特异度仅为63.4%与65.4%。MMSE 多为国内许多研究团队所采用，可能归咎于我国老年人群普遍为低教育水平，一些经典的神经心理测验难以实施。此外，POCD的诊断诊断方法不够标准，既未采用DSM 推荐的标准差（SDs）法也未采用ISPOCD1 推荐的“Z”计分法，这一现象也多见于国内研究，尤其简单得以MMSE 总分值低于某分值作为诊断标准。最后，术后认知评测时间多过早，如有研究连续于术后1、3 及7 d进行认知评测，不仅显著增加学习效应且容易与POD混淆。直至现在，如此“蛮荒”的POCD临床研究仍在进行。

2 POCD 临床研究的“黄金时代”

ISPOCD1 研究是由Moller JT发起，一项由8 个欧洲国家与美国共同参与的大样本量多中心临床研究，其为POCD 临床研究提供了一种标准化研究方法，具有里程碑式意义。ISPOCD1 标准化研究方法主要包括3 点内容：（1）使用神经心理测验组合进行认知评测；（2）使用“Z”计分法进行POCD的诊断；（3）于术后7 d或出院时、术后3 个月、术后1 年等相对间隔较长的时间点进行POCD 随访。此后，大多团队参考ISPOCD1 方法进行POCD 临床研究，如Silbert BS 团队、Monk TG 团队，尤其在诊断方法与评测时间方面。由于文化差异，不同研究团队使用的神经心理测验组合不尽相同，但都采用包含多个认知评测维度的测验组合，包括记忆力、执行力、语言功能与视空间能力等。国内诸多学者也开始采纳并推广ISPOCD1 方法，且有研究者专门针对POCD的研究方法进行了对照研究。

ISPOCD1 研究的同期，也有其他一些团队采用一些规范化的方法进行POCD 临床研究。其中，在心脏手术相关神经认知改变领域，Newman MF 团队发表了大量POCD 相关文章，其在研究方法上与ISPOCD1 方法存在一定差异，比如Newman MF 采用的POCD 诊断方法为SD 法，可能主要借鉴于DSM；同期，国内也有较多研究者采用了SD 法，但认知评测工具采用的仍是MMSE。此外，Newman团队的评测时间点常采用术后6 周，在评测时间方面，也有较多其他研究团队采用术后1 个月等其他时间点，但都尽可能延长评测时间点间的间隔并避免连续多次神经心理测量。最后，认知测验工具虽有些许不同，但仍按照DSM 规范采用了测验组合。

综上，从ISPOCD1 发表直至现在，POCD 临床研究相关文章发表量逐年增多，并遵循一定的标准与规范，可谓进入一个“黄金时代”。

3 POCD 临床研究的“新时代”

“2018 共识建议”由麻醉学、神经病学、老年病学、神经心理学及精神病学等领域专家共同讨论并制定，其核心标准规范主要基于DSM 中NCDs 这一条目，首次提出PNDs这一命名。根据DSM-5，NCDs可分为轻度神经认知障碍（mild NCDs）与重度神经认知障碍（major NCDs），谵妄由于其急性起病等病症的特殊性区别于前两者，作为单独一类NCDs。根据病原学分类，NCDs 可分为AD、脑血管疾病及创伤性脑损伤等，因此PNDs在一定程度上属于NCDs病原学分类的一种。但严格意义上讲并非完全如此，由于PNDs 涵盖了术前认知损伤，故不能简单定义为“麻醉手术导致的认知损伤”；而术后发生的NCDs 则可完全归于病原学解释，排除POD，其在概念上即等同于传统的POCD。

相比ISPOCD1，“2018 共识建议”具有以下几点重要不同之处：（1）根据认知评测时间，术后NCDs可分为神经认知恢复延迟（DNR）（术后30 d 内）与术后NCDs（术后30 d 至1 年）；（2）需同时从3 个维度标准进行认知损伤的诊断，包括认知功能主诉、神经心理学测验以及生活活动能力（ADLs），其中认知主诉与ADLs 是ISPOCD1 未作要求的，基于该标准，DNR或术后NCDs的发生率应小于POCD；（3）采用SD 法评估神经心理学测验损伤程度，若客观测验得分较对照组或常模数据低于1～2 个SDs，则诊断为mild NCDs，若低于≥2SDs，则诊断为majorNCDs。由于该共识建议推出尚新，目前国内外尚未检索到完全根据该标准进行的POCD临床研究，但不可否认，鉴于“2018共识建议”的权威性，其发布势必会导致POCD研究领域一次翻天覆地的重大革新，或引领一个“新时代”。

4 总结与展望

从 1998 年柳叶刀发表国际多中心研究ISPOCD1 到“2018 共识建议”，经过20 年的发展，POCD已成为一类明确且具有重要研究意义的临床疾病，也反映了人们对于围术期脑健康的关注，世界各国也正陆续推出相关专家共识或指南以推进其临床实施。因此，“2018 共识建议”的适时推出具有重要临床意义，其警示临床医务人员需提高对老年患者围术期神经认知损伤的关注度，并加强对其干预治疗。此外，“2018 共识建议”也具有重大的研究意义，通过研究方法的统一化，将POCD 紧密衔接于社区AD 或MCI，从而利于进行长期且跨领域的高质量临床研究，而且也便于不同领域间研究结果的横向比较，从而极大增进POCD 领域相关研究的价值与意义。(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)