生地黄及其配伍防治糖尿病肾病微炎症状态的药效机制分析

张 璇，姜睿斌，薛松研，董晓静，张晓菊，李 锋

(1. 陕西中医药大学，陕西 咸阳 714000；2. 中国人民解放军空军军医大学第一附属医院，陕西 西安 710032)

糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)重要微血管并发症，微血管与血管内皮细胞是其主要病理位点(vascular endothelial cell,VEC)[1]；而微炎症状态(microinflammation status,MiF)、微血管病变(microvascular pathology,MiV)、微循环障碍(microcirculation dysfunction,MiC)与VEC直接相关，将“三病变”简称为三微病变(three micro pathology,3MiP)，3MiP与DN病情进展密切相关。研究显示：早期高血糖、脂代谢紊乱、胰岛素抵抗均促生MiF[2]，MiF又促使炎性因子释放而加速VEC功能和组织损伤进而导致MiV，MiV则加重组织血运异常而发生MiC。MiF既贯穿DN整个病变过程、亦是3MiP始动环节。笔者依据中医学“证—法—药”一致原则，初步分析DN中医病证与西医病变、中医治法与方药成分、药效与MiF内在联系，冀以揭示中药调治MiF、防治DN的药效机制。

1 MiF与DN和VEC相关

1.1MiF存在于DM/DN病程始终 DM属中医“消渴”。DM早期中医病位在“肺胃”，肺热耗阴、胃火伤津，随着病情渐进，津亏气虚、血脉瘀阻，伤及肾络，病位下移于“肾”，精微物质随溺而出，导致DN；这一病情演变进程中，高血糖和胰岛素抵抗激活炎性因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、核因子-κB(NF-κB)释放[3-5]，机体则呈现低度MiF，可见全身血循环充盈水平减低、炎性因子持续升高，VEC与微循环功能、结构进行性损伤，促使DN病变进展[6]。DN属多细胞因子共同介导的炎性反应的肾组织病变[7]，除TNF-α、CRP、IL-6外，NF-κB是微炎症启动和调节关键核因子，参与多种炎性因子的调控[8-9]；高血糖又与炎性因子相互影响形成“高糖与微炎症”的恶性循环，使MiF始终存在于DN全程。

1.2DN MiF病理位点在VEC 肾小球毛细血管网、肾间质血管均有丰富的VEC，VEC是调控血管通透性的重要屏障，糖、脂代谢紊乱、氧化应激及炎症等因素均可致内皮损伤：一是细胞数量的减少，二是内皮功能缺失。高血糖和高血脂引起的代谢紊乱诱发炎性应激反应，一影响血管内皮增殖活性，引起内皮细胞凋亡、脱落而致VEC和血管内皮组织损伤；二促进内皮细胞黏附分子的表达，降低纤溶活性，机体处于高凝低纤溶活性状态，促进血小板聚集同时减少保护分子如血栓调节蛋白的产生[10-11],致使血液黏度增高，血液呈现“浓、黏、凝、聚”的微血栓状态；三高血糖诱发内皮依赖性血管舒张异常、炎性细胞因子高表达、细胞外基质修饰紊乱[12]，使VEC形态和功能损伤，分泌产生许多血管活性因子，导致微血管血流动力学和血管结构异常[13]；三者共同损伤VEC造成血管内皮细胞功能障碍(vascular endothelial dysfunction，VED)，使血管脆性、血管通透性增高，微循环渗出增多、微血管栓塞，形成DN特有的肾小球病变(中医之微型癥瘕)，以此加重肾小球与全身MiV，导致肾小球硬化，引发肾功能损害,可见MiF病理位点在VEC。

2 MiF中医“证”特点

2.1MiF中医“热证”病理 《素问·奇病论》载“肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢并为消渴”，中医学认为血糖乃“火源”[4]，既是脏腑组织与功能正常进行的必需物质，又是DM和DN热邪化生之主要物质。高血糖所致MiF通过激活 NF-κB通路发挥级联效应[14]，使炎性因子聚于细胞与组织间，一致组织局部非体温升高的低热渗出状态；二致局部组织血液循环障碍，而使组织结构和功能异常，局部表现兼“热”象。研究显示：冠心病斑块内积聚大量炎性细胞因子,使代谢活跃热量释放增加, 斑块局部成为热点，温度测定为炎症提供了直接证据[15]，IL-6 是促使发热的最重要的外周致热原之一，机体发生炎症或全身性感染时，通过诱导大量 IL-6的生成引起发热症状[16]。高糖导致胰岛素抵抗，促进TNF-α、CRP、IL-6、NF-κB等炎性因子释放使体内呈现“热象”，体现“高糖和高炎性因子”与中医“瘀积生热”本质的一致性。

2.2MiF中医“瘀证”变化 DN的瘀证变化可分为“热瘀”“水瘀”“虚瘀”3个阶段，等同于MiF向MiV以及MiC进展的过程。李挺《医学入门》：“三消总皆肺被火刑，熏蒸日久，气血凝滞。”胰岛素抵抗及炎性因子高表达，致纤维蛋白溶酶原激活物抑制因子增高、红细胞变形能力下降而聚集性增强，血小板聚集亦增强，血液呈现高凝状态[17]，属“热瘀-血因热凝”。MiF所致VEC损伤、血管通透性改变，血浆蛋白渗入组织间，升高其胶体渗透压而成“瘀水证”[18]，热与瘀水相互凝结，壅塞脉络，呈现“热瘀与水瘀”并存之象。《灵枢·经脉》载“脉道以通，血气乃行”，血脉受损致使血液瘀滞，出现血液循环障碍，长期血液运输障碍，因虚致瘀(虚瘀)。VEC结构和功能的完整性是保证血液流动性和物质顺利进行的关键,VEC的凋亡和再生使基底膜增厚，导致血管直径缩小、内壁粗糙、VED以及血管弹性和收缩力下降，而引起血流不畅、淤滞，甚至发生血流阻断的情况[1]。MiF促炎性因子高表达加速VEC功能和组织脏器损伤致MiV，MiV加重阻滞血液运输发生MiC。

《温病逢源》载“热附血而愈觉缠绵，血得热而愈形胶固”。笔者认为Mif既有“血瘀”征象，又有“热”征象，据此初步提出血瘀证亚型——热瘀，“血因热凝、瘀积生热”，热与瘀互为因果形成恶性循环[19]；中医早已存在的“凉血活血”法，具有“清热凉血、养阴活血”功效之中药恰似为“热瘀证”而设，这也反正了临床“热瘀证”必然有之，当以“凉血活血”法及其方药因应之。

3 生地黄凉血活血与热瘀证关联的证据新解

3.1生地黄凉血活血的效位在“血与脉” 生地黄甘寒，具有“滋阴凉血、补血活血”功效，适于“热入营血，温毒发斑，热病伤阴”病证。研究发现[20-24]：生地黄有效成分(地黄低聚糖、地黄寡糖、地黄苷类)可降血糖，降低血脂，改善胰岛素抵抗，效应与剂量成正相关。地黄寡糖重建内分泌调节网，维持血糖稳态[25]；能改善血瘀证大鼠全血黏度、血浆黏度、红细胞压积及纤维蛋白原含量[26];验证了生地黄具有抗氧化与脂质过氧化损害，改善血液流变性，降低Hs-CRP、IL-6、TNF-α水平并抑制炎性通路表达而具抗炎效应。据此证实生地黄的清热养阴、凉血活血关键在“血”。

中医学认为“脉道”完整与通畅是气血正常运行的前提，中医之“脉”与VEC密切相关[27]。生地黄效应成分(环稀醚萜类、苯乙醇苷类、地黄多糖)降低VEC黏附因子、趋化因子表达，抑制炎性细胞向血管内皮聚集黏附及迁移能力，抑制NF-κB信号通路激活[28]，保护VEC；地黄梓醇特异性上调VEGF表达、促VEC增殖与损伤新生，促进血管新生[29]；生地黄通过有效保护VEC、改善VEC功能，改善血管舒缩功能。据此证实生地黄的清热养阴、凉血活血关键亦在“脉”。

3.2生地黄与玄参配伍协同凉血活血效应 玄参苦甘咸微寒，具有“清热凉血、滋阴降火、解毒散结”功效；适于“温毒发斑，热入营血”病证。生地黄与玄参均有清热凉血、养阴生津功效，二者配伍相须为用，既适用于实证，也适用于虚证；生地黄长于滋阴养血，玄参降火作用则强；二者同入血分，清热凉血效用倍增，且互增养阴生津之力。研究发现[30-32]：玄参水煎剂促胰岛素分泌、减轻胰岛素抵抗、降低血糖、改善脂代谢；玄参能降低炎性细胞因子(TNF-α、IL-6)水平，抑制NF-κB表达而有抗炎和促凋亡效应；而生地黄亦有此类药理效应。这当是生地黄与玄参配伍可增强生地黄清热养阴而促“凉血”功效的药效学证据。

地黄与玄参组合纠治糖/脂代谢紊乱、改善胰岛素抵抗，抑制炎性因子水平的同时，玄参抑制大鼠血小板聚集率、降低纤溶酶原激活物抑制因子[33]，改善微循环及毛细血管通透性[34]，二者伍用能降低红细胞聚集性和纤维蛋白溶酶原激活物抑制因子，降低血液黏度，改善血液流变性，减轻MiF与VEC损伤。研究发现[35-37]：增液汤能提升高胰岛素敏感性、改善其胰岛素抵抗，抑制NF-κB信号通路高表达、减少炎性因子释放，改善毛细血管通透性；增液汤可降低全血黏度、血浆黏度、红细胞压积及血小板聚集率，改善血液微循环。这又是生地黄与玄参配伍、通过增强生地黄清热养阴促凉血所体现的“活血”效应的药理学证据。

4 展 望

《灵枢·五变》曰：“血气逆留，髋皮充肌，血脉不行，转而为热，热则消肌肤，故为消渴。”血脉不行，瘀积生热，以凉血活血治之。生地黄与玄参均有“清热、养阴、生津”功效，生地黄兼活血凉血、玄参重清热散结；笔者认为：生地黄配伍玄参，强化清热生津而凉血、互增生津养阴而散结(活血)，切实增强生地黄“凉血活血”之力；二者配伍适用于DM/DN燥热伤津而发的“因热致瘀”之证，即MiF。MiF伴随DN始终，临床常以地黄与玄参相须为用。如此也反证血瘀证亚型——热瘀证。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。