以偏瘫就诊的PMM2相关性先天性糖基化障碍1例报告并文献复习

查 剑，曹芳芳，徐瑜欣，谢基华，钟建民

(南昌大学附属儿童医院、江西省儿童医院神经内科，南昌 330006)

磷酸甘露糖变位酶2相关性先天性糖基化障碍(Phosphomannomutase2-Congenital disorders of glycosylation，PMM2-CDG)(OMIM212065)是一种常染色体隐性遗传病，发病率约为1:20 000，目前世界范围内已报道900多例[1-2]，所有的系统或器官都可能受累，病情轻重不一[3]。国内的相关报道较少，如王海军等[4-5]学者均有个案报道，其报道的病例未见中风样表现的症状描述，可能与接诊时年龄小有关。临床上面对的患儿，可能处在疾病的不同阶段或临床表型不相同，导致诊断的难度增加。现将江西省儿童医院接诊的经过基因确诊的1例PMM2-CDG患儿的临床资料作一总结并复习相关文献，以期提高对本病的认识。

1 临床资料

患儿，女，2岁3个月，因右侧肢体活动障碍1 d 于2019年5月21日至本院就诊。入院4 d前患儿出现发热，T38.0 ℃左右，最高达39.0 ℃，精神食纳差，在当地医院给予抗感染、补液治疗3 d，患儿热退，随即出现右侧肢体活动障碍，转来本院诊治。患儿发病来无抽搐、意识障碍、斜视，精神尚可；既往史：患儿G1P1,足月，剖腹产，孕产期无特殊，患儿7个月抬头，因“发育落后”在当地医院就诊，家属诉有“肝脏、脑发育不良”，予对症处理后一直未复诊，具体不详；至今不能独坐及扶站，仅能发“爸爸、妈妈”音。父母身体健康，非近亲结婚，无家族遗传病史。入院查体：体温正常，体重9.5 kg，身长81 cm，头围44 cm，神清，营养不良外观，前囟已闭，双侧乳头内陷，皮肤脂肪薄，但面部脂肪尚可(封三图1)，四肢肌张力低，左侧肢体肌力Ⅳ级(诉与平素相仿),右侧上肢肌力Ⅰ级,下肢Ⅱ级,双侧膝腱反射减弱,脑膜刺激征阴性，不能独坐，无明显眼球斜视及眼球震颤，视力、视野、共济失调检查不配合。实验室检查：血常规、血生化、血浆氨、肝肾功能心肌酶谱，血电解质、乳酸、甲状腺功能、凝血功能大致正常，血病毒学检查阴性，凝血功能未见异常。仅总蛋白及白蛋白偏低(考虑和营养不良有关)，脑脊液检查结果未见异常，头颅MRI提示小脑发育不良、小脑萎缩伴胶质增生(封三图2)。头颅MRA+MRV未见异常。双侧颈部动静脉彩超未见异常。心脏、腹部彩超未见明显异常。脑电图提示背景活动慢，后头部慢波更为明显。发育商(DQ)为24。入院后诊断性予阿昔洛韦抗感染，甘露醇减轻脑水肿，补液支持等治疗。经家属同意及伦理委员会批准给予完善遗传代谢及基因检查，住院4 d后患儿右侧肢体肌力恢复，与左侧相仿，家属要求签字出院。

4个月后，因发热、精神差3 d伴左侧肢体活动障碍患儿再次入院。右侧肢体肌力Ⅳ级,左侧肌力Ⅰ级。再次完善头颅MRI与之前结果相仿，脊髓MRI未见异常。眼底检查无明显异常。血检提示仍仅有总蛋白及白蛋白偏低。遗传代谢检查正常，基因报告提示16号染色体上PMM2基因的复合杂合突变(c.457delATAAG和c.395T>C)，分别从母亲和父亲遗传(封三图3)；c.457delATAAG，该移码突变，可导致PMM2蛋白内10个功能区的破坏，c.457delATAAG已被证实为致病突变[6]；c.395T>C突变,SNP数据库中已有报道。诊断：PMM2-CDG。给予对症治疗5 d后患儿肌力恢复，家属签字出院后随访未果。

2 讨论

PMM2-CDG是一种因磷酸甘露糖苷酶2基因(PMM2)致病突变引起的先天性疾病，由JAEKEN等[7]于1980年首次报道，描述了2位CDG-Ia表型患者。2009年，由于PMM2(OMIM 601785)被克隆及发现突变后，统一命名为PMM2-CDG[8]。PMM2基因定位于16p13，迄今为止，约有117个突变被报道，错义突变最为常见，基因型与表型相关性不明确，可能环境等其他因素也参与其中，p.R141H突变是最常见的突变，未见关于这种突变的患者纯合子的报道，因为这种严重的突变在纯合子状态下是致命的，p.V231M是第2个最常见的突变[3,9]。本例患儿的基因突变位点已被证实为致病突变。PMM2是催化甘露糖第2步途径，缺乏后可使蛋白低糖基化，这可导致以神经系统为主的几乎全部脏器均可能受累[10]。临床上分为单纯神经系统受累型及神经-多脏器型；后者往往发病较早，且临床表现重，病死率也高[11]。

神经系统的症状：1)发育迟缓。神经系统最常见的临床表现。VUILLAUMIER BARROT等[11-13]学者报道有临床描述的518名该病患儿，发育落后的发生率大致为96%；国内也有类似文献[4-5]，但亦有发育正常的报道[11]。2)小脑萎缩为常见的临床症状，其发生率为95%左右，通常在新生儿期或1岁内被检测出[3]。少数早期小脑影像学可正常。最常出现半球和蚓部，特别是蚓前叶。萎缩随着年龄增长而加大，但一般在9岁之后不再进展[3,11]。游走性眼球运动、眼球斜视或内聚可能是小脑萎缩早期症状，需引起注意。智力发育正常的患儿小脑均无萎缩。3)肌张力减退为常见症状，发生率约为92%[11，14]，一般出现较晚，甚至可能在6岁以后出现。4)共济失调：亦较为常见，均系小脑萎缩导致的功能障碍，但戏剧性的是共济失调是非进展性的。5)周围神经病变：有一半左右的病例报道了有周围神经病变的可能[15]，许多有神经传导速度检查支持，但许多仅为描述无肌腱反射和(或)肌肉萎缩，肢体无力。6)癫痫发作：不常见，但若有，一般在新生儿期就已出现[3,16]，并且大多数患者对单一抗癫痫药物反应良好。7)中风样发作：报道甚少，主要症状包括易怒、口吃、单侧或偏瘫等；可在2岁之前出现，但成年后消失；绝大多数患者在第一次发作时不超过10岁[15-16]，可一次或多次出现，无需治疗可完全康复；具体机制不明，目前仅有诱发因素的描述，最常见的诱因为发热或过热、外伤；脑电图可以正常或异常，头颅MRI亦可以正常或对侧水肿等；偏瘫是中风样发作的一种，50%左右的病例是在发育迟缓、共济失调，先天性畸形的基础上出现[3，11,14-16]，一般在4到5岁后出现，每一次发作的持续时间可从几个小时到几个月不等，能自行恢复，且目前报道中有1例仅以偏瘫为单一首发表现的5岁确诊患儿[11]。本例患儿有发育落后、小脑萎缩、肌腱反射减弱、肢体无力、可疑的周围神经病变、有发热后引起的中风样表现并能自行恢复，脑血管及颈部血管检查未见异常，符合本病的神经系统症状。

非神经系统症状：1)先天性畸形：乳头内陷是最为常见的表现，绝大多数病例存在，国内报道的患儿均有此特点，可单侧或双侧；脂肪分布异常也是常见的表现，但乳头内陷和脂肪异常分布随着年龄的增大可以逐渐消失，若接诊的患儿年龄偏大这两大症状则不能被临床发现。其他如：前额突出、长脸、杏仁眼、短鼻、前倾鼻孔、长耳、薄唇、高腭弓、小头畸形和巨脑回畸形等也有相关描述，但一般少见[3-5,16]；本病患儿头围偏小，有乳头内陷，可疑的脂肪异常分布，与上述文献报道相符。2)眼科：眼睛受累临床上常见，约50%[16]，主要表现为斜视、色素性视网膜病变、眼震、视力下降等；且斜视是最常见的眼睛受累症状。3)心脏系统。发生率偏低，在20%左右[3,17]，常见的心脏特征是心包积液、心包炎、心肌病(特别是肥厚性心肌病)、心衰等。4)消化系统较为常见[3,18]，其中最常见的为喂养困难、腹泻，一般新生儿期就开始发病，严重者可继发营养不良；一般伴随神经系统症状出现；肝脏异常少见，但若有，则以肝肿大为最常见，肝功能衰竭也有报道；血清转氨酶升高可随着年龄增大而正常化。本例患儿有营养不良表现，追问病史，家属诉患儿进食少，不愿进食。5)泌尿系统少见[16,19]。主要表现为先天性肾异常，包括多囊肾(最为常见)、肾肥大、肾积水、肾小管病变。6)骨骼系统较为常见[3,20]。最常见的是骨质疏松，脊柱侧凸后凸、多发性骨缺损也有报道。7)内分泌系统常见[14-15,21]，身材矮小、高促甲状腺激素和低甲状腺结合球蛋白水平伴甲状腺功能正常为常见表现；也有低血糖、女性卵巢功能衰竭伴性腺功能减退、男性睾丸体积小或无睾丸的报道；本例患儿身材矮小。8)血液系统较常见[3]，如凝血异常，它可影响促凝和抗凝因素，由于血小板的高聚集性，血栓形成的风险更高；低胆固醇血症发生率低，但若出现则为典型的特征。9)免疫系统以反复感染常见，免疫缺陷、低丙种球蛋白血症也有少量报道；感染有时会进展为感染性休克[16]。10)听力系统罕见，一般表现为感音性听力障碍，并且有争议[3,20]。

PMM2-CDG的诊断主要通过临床特征结合基因结果，本病例临床特征典型，基因致病性突变，诊断成立。目前为止，本病尚无特殊的治疗方案，累及相应器官或系统时需相关学科综合管理与治疗，但基因的检查有助于产前诊断、优生优育[3]。

有文献[21]报道仅以偏瘫为单一症状的确诊患儿，后期才出现肝功能异常等其他症状。临床确诊难度极大，误诊率高。本文通过汇报确诊的1例PMM2-CDG患儿的临床特征及复习相关文献，以期加深对本病的认识。若在后续临床工作中出现类似病例，有典型症状时应考虑本病可能；若症状单一，但诊断棘手时，本病也应作为鉴别诊断考虑。