强化降压治疗对2型糖尿病患者病死率及心血管和肾脏预后影响的荟萃分析

马宇飞，陈 薇，徐伟豪，杨雯伊，曹 剑

糖尿病(DM)是一个全球性的公共卫生问题。根据最近一项流行病学调查，糖尿病将影响1.16亿中国人[1]，预计到2030年全球将有4亿人受其影响[2]。糖尿病患者发生心血管事件(cardiovascular,CV)的风险很高[3-5]。

目前，指南关于糖尿病患者降压目标是不一致的。2013年欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会(ESH/ESC)特别工作组不再推荐将糖尿病患者血压降至<130/80 mmHg，而是<140/90 mmHg，这与2007年ESH/ESC指南形成鲜明对比[6]。第八届全国预防、检测、评估和治疗高血压联合委员会(JNC8)建议,年龄≥18岁糖尿病患者的治疗目标为<140/90 mmHg[7]。然而，2018年最新加拿大高血压指南和2017年美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)指南都建议糖尿病成人治疗要达到<130/80 mmHg水平[8]。

几项随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs)已经评估了强化降压治疗对糖尿病患者的效果。一些研究表明强化治疗降低了全因死亡风险，并提供了更好的血管保护作用；另一些研究则表明强化治疗并无益处[9-14]。以前的系统综述探究了糖尿病患者强化降压治疗的效果以及最佳血压控制水平[15-18]，但这些综述只集中在较少数的临床结果(主要心血管事件、心肌梗死和卒中)[15]，而不是探讨糖尿病患者的强化降压治疗效果或最佳血压水平[16,17]。因此，需要一项新的系统性综述和Meta分析，仅包括旨在评估强化降压治疗效果的随机对照试验，以调查与非强化降压治疗相比，强化降压治疗是否与糖尿病患者的死亡风险降低、心血管事件和肾脏预后改善相关。

1 资料与方法

1.1 资料 通过对18岁以上2型糖尿病患者进行随机对照试验，比较不同降压治疗手段(强化降压与非强化降压或积极降压治疗与安慰剂治疗)。具有DM亚组的随机对照试验也可以包括在内。如果文献中没有提供DM亚组的相关数据会请求对方提供DM亚组的数据。纳入的随机对照试验的随访期至少为12个月。在严格排除了比较试验后，评估一种药物对另一种药物的作用，以及联合干预的试验。

1.2 数据提取和质量评估 研究者独立提取和总结了纳入试验的相关数据。从每个纳入的研究中提取以下信息：第一作者姓名(试验缩写)，发表年份，每个试验的研究设计，纳入标准和患者群体，女性参与者的比例，研究人群的平均年龄，以年为单位的中位随访时间，预计10年后心血管风险，不同组使用的药物，不同组的基线血压水平，不同组的血压目标，强化组达到血压水平，非强化组达到血压水平，以及降压差异。关于提取的数据的任何分歧首先由两名研究人员讨论，如果没有达成共识，则由第三调查员解决差异。纳入试验的方法学质量用Cochrane偏差风险工具进行评估[20]。

主要结果是全因死亡率，其他结果包括心血管结果和肾脏结果。心血管结局包括主要心血管事件、心血管死亡、非心血管死亡、心肌梗死、卒中和心力衰竭(HF)。肾脏结果包括终末期肾病(ESKD)和蛋白尿进展程度。

1.3 统计学处理 系统地检索了PubMed、EMBASE、科学引文索引和Cochrane图书馆数据库，对于提供了相对风险度(RR)和95%可信区间(CI)的研究，可直接提取这些数据。对于没有提供RR和95%CI的研究，在汇集或从先前的Meta分析中提取相关数据之前计算了这些数据[16-18]。本研究是根据系统回顾和Meta分析(PRISMA)指南推荐的报告项目进行的[19]。χ2检验和I2统计量被用来检验纳入研究之间的异质性[21]。采用随机效应模型计算所有效应指标的估计值。根据研究类型(强化或非强化组与积极降压治疗组与安慰剂组)、糖尿病患者中是否存在高血压、研究人群的平均年龄、CV风险(计算接受非强化治疗组或安慰剂对照组中CV死亡的发生率；将观察到的CV死亡率外推至10年以符合CV风险的通常表达式)[22]、基础收缩压(SBP)，强化组和积极组达到的SBP，以及SBP的差值来进行亚组分析。采用单变量Meta回归来探索异质性的可能来源，并且进行了灵敏度分析，以验证总体结果的稳健性。通过目测所有结果的漏斗图来评估可能的偏倚。此外，Egger回归检验和Begg检验被用来统计评估发表偏倚。双侧P<0.05为差异有统计学意义。所有分析都使用Stata Release 12(STATA公司，美国)进行。

2 结 果

2.1 文献检索 通过文献检索，共检索出31 347篇文章，在剔除重复文章后，仍有5574篇待进一步筛选。两名调查人员仔细阅读了文章的标题和摘要，排除了另外的5391篇文章。接下来，在全文综述中筛选出183篇文章，排除167篇。其余16篇文章与符合纳入标准的16篇随机对照试验相对应。

2.2 研究特点与质量评估 有24 444例2型糖尿病参与者相对应的16项随机对照试验符合纳入标准。其中10个试验比较强化血压治疗和非强化治疗，6个试验比较积极主动治疗和安慰剂治疗。16项纳入试验中，2项试验全部合并高血压及糖尿病；2项试验部分合并高血压，部分血压正常，但均合并糖尿病；2项试验均血压正常，但全部合并糖尿病；8项试验均合并高血压，部分合并糖尿病；2个试验部分高血压，部分正常血压，部分合并糖尿病。纳入患者治疗前的平均基线血压为158.3/88.0 mmHg。随机分组治疗后，强化降压治疗组平均达标血压为136.6/76.7 mmHg，非强化降压治疗组平均达标血压为144.9/81.1 mmHg。试验结束时，平均收缩压差值在3.4～16.1 mmHg。使用Cochrane Collaboration的工具评估纳入试验的偏倚风险。

2.3 强化降压对全因病死率的影响 关于强化控制血压对全因病死率的影响数据来自14个试验。总体而言，与非强化降压组相比，强化降压组患者全因病死率的RR为0.82(95%CI，0.7～0.96；P=0.011)；由于存在中度异质性的证据(I2=39.8%，异质性P=0.062)，故采用随机效应模型。敏感性分析是通过每次排除一个试验并重新计算其余试验的合并RR进行的，未见单独试验对合并效应大小有明显的影响。这一分析验证了结果的稳健性。对漏斗图的目测检查没有发现发表偏倚的证据。Begg(P=0.511)和Egger回归检验(P=0.444)也表明在这项荟萃分析中没有发表偏倚。

2.4 强化降压对心血管结局的影响 关于强化降压治疗对主要心血管事件影响的数据来自9个试验。总体而言，强化降压与降低重大心血管事件发生风险显著相关(RR，0.82，95%CI，0.73～0.92，P=0.001；I2=29.4%)。12项试验报告了心肌梗死的结果，与非强化降压治疗相比，强化治疗使心肌梗死风险降低了14%(RR，0.86，95%CI，0.77～0.96，P=0.01；I2=0.0%)。有14项试验报道了卒中，强化降压使卒中风险降低了24%(RR，0.72，95%CI，0.6～0.88，P=0.001；I2=36.2%)。10项试验报告了CV死亡结果，与非强化降压相比，强化降压可显著降低CV死亡的风险(RR，0.73，95%CI，0.58～0.92，P=0.008；I2=50.9%)。9项试验报告了非心血管死亡结果，强化降压并没有降低非心血管死亡的风险(RR，0.97，95%CI，0.79～1.2，P=0.809；I2=28.0%)。在8项试验中报告了心衰，与非强化降压组(RR，0.88，95%CI，0.71～1.08，P=0.217；I2=0.0%)相比，强化降压组患者的这一结果并没有减少。

2.5 强化降压对肾脏转归的影响 6项试验报告了ESKD的结果，合并结果显示强化降压与非强化降压相比没有明显的益处(RR，1.00，95%CI，0.75～1.33，P=0.994；I2=0.0%)。5项试验报告了有关蛋白尿进展的数据，并显示强化降压可将蛋白尿进展的风险降低9%(RR，0.91，95%CI，0.84～0.98，P=0.011；I2=0.0%)。

2.6 亚组分析与Meta回归 根据广泛基线特征(P代表异质性，P>0.0 5)，包括对照组的治疗类型(非强化治疗的BP目标值或安慰剂)，是否存在高血压，平均年龄(<65岁或≥65岁)，整个队列的基线SBP(<140 mmHg或140～160 mmHg或>160 mmHg)，强化降压组收缩压值(SBP<130mmHg或SBP130～140mmHg或SBP≥140 mmHg)和收缩压差值(<6 mmHg或≥6 mmHg)，强化降压治疗的观察效果在大多数试验亚组中没有不同。特别是没有明确证据表明强化降压的益处随试验参与者的平均基线SBP值或强化降压组平均可达到的SBP值而变化。然而，在按心血管风险分层的亚组中，结果显示，在包括心血管风险≥10%的患者试验中，强化降压与非强化降压的死亡RR为0.77。包括CV风险<10%的患者的试验RR为1.05。异质性的正式测试结果是P=0.028。根据基线特征，强化降压对全因病死率的单变量Meta回归也没有异质性的证据。

3 讨 论

这项荟萃分析包括24 444例糖尿病患者，显示了强化降压治疗的明显整体益处。全因死亡的风险降低了18%，大多数心血管结局的风险，包括重大心血管事件、心肌梗死、卒中和心血管死亡，以及蛋白尿进展也显著降低。然而，没有证据表明强化降压治疗降低或增加了非心血管死亡、心力衰竭或ESKD的风险。对全因病死率的有益影响在大多数患者亚组中是一致的。此外，基线收缩压低于140 mmHg的患者以及进一步将收缩压降低到130 mmHg以下的患者也获得了显著的好处。在包括心血管风险大于10%的患者试验中，病死率获益可能有所提高(P=0.028)。

研究结果与以前的荟萃分析结果是一致的。在一项对8322名糖尿病患者的荟萃分析中，Reboldi等[23]报道，更严格的血压控制可以降低卒中的风险，约为39%，但不能降低MI的风险。然而，Reboldi等[23]的荟萃分析只包括5项试验，旨在评估更严格的BP控制的效果。在另一项评估强化降压策略在普通人群中有效性和安全性的荟萃分析中，与标准方案相比，强化降压策略可将糖尿病患者发生重大心血管事件的风险降低17%[15]。这两项荟萃分析评估了相对较少的结果(主要心血管事件、卒中和心肌梗死)，这些结果可能显示强化降压治疗的好处。Meta分析评估了强化降压治疗不仅对心血管预后的影响，而且对全因病死率和肾脏预后的影响。在参考了之前的Meta分析后，使用全因病死率作为主要结果，因为这个参数平衡了多个临床结果的竞争风险，并且因为全因病死率是一个“硬性”结果，在所有研究中都有类似的评估[24]。总体而言，此次研究结果和先前的荟萃分析提供了糖尿病患者在强化降压治疗中可能比非强化降压治疗中受益更多的证据。

值得注意的是，心血管风险较低(<10%)的糖尿病患者没有表现出额外的获益，而心血管风险较高(≥10%)的患者从强化降压治疗中则显示出额外的益处(全因死亡风险降低23%)。这一发现得到了Zanchetti等[25]最近进行的Meta分析的支持。在这项68项随机对照试验的荟萃分析中，作者报道，在低中(<5%)、高(5%～10%)和极高心血管风险(10%～20%)组中，每1000名接受5年治疗的患者中，SBP/DBP降低10/5 mmHg可分别将主要心血管事件的发生率降低0%(95%CI，-4%～4%)、9%(95%CI，0%～17%)和14%(95%CI，5%～26%)[25]。最近，SBP干预试验(Sprint)报告称，在存在高危心血管事件风险但无糖尿病的患者中，强化血压控制(目标是SBP低于120 mmHg)与非强化血压控制(目标是SBP低于140 mmHg)相比，可以显著降低致命性和非致命性重大心血管事件和全因死亡的风险[26]。初步研究结果表明，心血管风险较高的糖尿病患者可能从强化降压治疗中获益更多。这些数据需要通过进一步的随机对照试验重新评估，这些随机对照试验旨在评估强化降压治疗对具有不同心血管风险的糖尿病患者的不同影响。

目前，糖尿病患者的最佳血压控制指标正在讨论中。最新的加拿大和ACC/AHA指南都建议成人糖尿病患者的治疗目标为<130/80 mmHg[8]。本研究亚组分析显示，根据强化降压收缩压水平分层的患者亚组(<130 mmHg或130～140 mmHg或≥140 mmHg)对全因病死率的有利影响是一致的(异质性P=0.073)。Brunström等[17]之前进行的Meta分析结果显示，降压治疗降低了卒中的风险(降低了35%)，但如果SBP低于130 mmHg，则全因和心血管病死率、心肌梗死或心力衰竭发生的增加并不显著。笔者的结果和Brunström的结果可能为目前加拿大和ACC/AHA指南中糖尿病患者<130/80 mmHg这一血压控制目标提供了一些证据。然而，从纳入的大多数随机对照试验来看，分层到达标血压水平(SBP<或>130 mmHg)的患者在治疗前的平均基线血压水平低于140 mmHg或略高于140 mmHg。这些数据可能会阻止亚组分析结果适用于基线血压水平较高(例如，高于160 mmHg)的糖尿病患者。因此，需要更多的随机对照试验来进一步评估强化降压对基线血压水平较高且达到<130/80 mmHg目标的糖尿病患者的有益和有害影响。

本研究有以下优势。首先，不仅纳入了更多的随机对照试验，而且将纳入标准限制为仅包括旨在评估强化或主动降压治疗效果的随机对照试验。因此，这项荟萃分析可以为糖尿病患者强化降压治疗的效果提供更准确的证据。其次，评估了病死率，它具有明显的临床重要性，且在类似研究中得到证实，因此基本上没有偏倚。第三，评估了强化降压治疗对心血管和肾脏预后的影响，因此，对于糖尿病患者强化降压治疗的整体效果有了更全面的了解。第四，使用CV风险对纳入的RCT进行分层。笔者发现，心血管风险较高的糖尿病患者从强化降压治疗中比从非强化降压治疗中获益更多，这一发现特别值得注意。第五，使用了严谨的方法，包括敏感性分析、亚组分析和Meta回归，来评估研究结果的稳健性。

同时，本研究也存在一定的局限性。首先，尽管花费相当大的努力联系一些试验的调查人员，但一些调查人员没有回复我们。因此，由于缺乏糖尿病患者的数据，一些试验被排除在外。第二，由于纳入研究之间不同的患者特征和试验设计，研究间的变异性仍然存在，BP选择类型(SBP或DBP)和特定目标值在所纳入的试验中各不相同。第三，由于严格的纳入标准，此次纳入的试验(16个试验)比以前的荟萃分析少，因此，用于进行某些亚组分析的试验数量很少(3个试验是基线血压水平<140 mmHg，3个试验是达到血压水平<130 mmHg)，当参考结果时，应该考虑这一局限性。纳入研究的数量也限制了进一步探索多变量Meta回归或多水平亚组分析的可能。第四，缺乏个别患者数据是另一个限制，这可以进行复杂和更可靠的评估，以说明患者特征或在试验中分析血压水平。第五，笔者的荟萃分析中很少有研究选择性地报告不良事件，而且现有的数据差异太大，无法进行正式的荟萃分析。

总之，这项系统回顾和Meta分析为强化降压治疗对2型糖尿病患者的益处提供了明确的证据。这一结果也为最新的BP指南将血压降至<130/80 mmHg的目标提供了一些支持证据。但仍需要更多设计良好的随机对照试验来进一步评估<130/80 mmHg强化降压治疗目标的益处或危害。