第8版原发性胆囊癌AJCC TNM分期系统解读及影像学诊断要点

王 浩 综述 赵 建 审校

胆囊癌(gallbladder cancer，GBC)是起源于胆囊黏膜上皮细胞的胆道系统常见恶性肿瘤，其发病率居消化道恶性肿瘤第5～6位，世界范围内东亚、印度、智利等国家和地区发病率较高，我国的发病率为(1.00～1.30)/10万[1]。虽然胆囊癌发病率低，但除了意外胆囊癌，大部分胆囊癌发现时间晚，恶性程度高，侵袭性强，可早期通过周围浸润、神经血管转移、淋巴结转移等多种方式扩散，并且缺乏有效的综合治疗手段，对放化疗不敏感，预后极差[2]。因此，科学合理的肿瘤分期对于制定胆囊癌的临床决策具有重要指导意义[3]。

美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)癌症分期系统是目前国际通用的判断癌症分期、选择治疗方案、比较疗效、判断预后的“金标准”[4]。自1987年起，国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control，UICC)与AJCC在恶性肿瘤分期标准上达成共识，并于1992年共同推出第4版肿瘤TNM分期手册以来，以6～8年的周期予以更新肿瘤TNM分期系统。2010年第7版胆囊癌AJCC TNM分期系统正式投入使用以来，随着分子生物学技术的发展及对肿瘤认识的全面加深，逐渐展露出一些不足及缺陷，AJCC于2016-10-06推出新的第8版胆囊癌TNM分期[5]，并于2018-01-01起在全球应用。笔者着重讨论第8版胆囊癌TNM分期系统相对于第7版所做的更新，并探讨影像学诊断要点。

1 主要更新的内容

1.1 T分期的更新 第8版AJCC癌症分期系统中T分期的更新主要对T2期胆囊癌进行了细分，将位于腹腔侧肿瘤分期为T2a期，而肝脏侧为T2b期。将T2aN0M0归为ⅡA期，T2bN0M0归为ⅡB期，证据等级Ⅱ级(表1)。此更新主要是基于一项国际多中心的研究结果：位于肝脏侧的T2期肿瘤患者(T2h)较位于腹腔侧的T2期肿瘤患者(T2p)具有更高的血管侵犯率(51%/19%)、神经浸润率(33%/8%)及淋巴结转移率(40%/17%)，差异均有统计学意义，T2h患者3年及5年生存率分别为52.1%和42.6%，T2p患者为73.7%和64.7%。多因素生存分析显示，肿瘤位于肝脏侧是T2期胆囊癌患者的独立不利预后因素。根治性切除术后，T2h及T2p的远处淋巴结转移率及肝脏复发率分别为16%/3%及23%/3%[6]。另一项研究证实对于腹膜侧的T2期胆囊癌，不必行肝脏切除术，只行胆囊切除术及淋巴结清扫术即为可行手术方案，而对于肝脏侧的T2期胆囊癌，则适合行包括肝脏切除及淋巴结清扫的根治性胆囊癌切除术[7]。

1.2 N分期的更新 在第7版AJCC癌症分期系统中，淋巴结转移按区域划分为N1：胆囊管、胆总管、肝动脉及门静脉旁等区域淋巴结；N2：胰腺旁、十二指肠旁、腹腔干及肠系膜上动脉淋巴结。

在第8版AJCC癌症分期系统中，与肝门部胆管癌及远端胆管癌一致，N分期进行了完全更新，将原先按淋巴结转移部位划分改为按转移性(阳性)淋巴结数目划分N分期，其中发生1～3枚转移淋巴结定义为N1期，≥4枚转移淋巴结定义为N2期。为了准确判断N分期，推荐最少检出淋巴结数目为6枚，证据等级Ⅲ级。此更新建立在阳性淋巴结数目是影响预后的独立危险因素的循证医学证据上[8]。通过本次重新划分，部分原属于第7版N1期的患者可能被划分为N2期，TNM分期将由ⅢB期升为ⅣB期，更好地体现了淋巴结转移对于胆囊癌预后的影响。此外，这种按阳性淋巴结数目划分N分期的方法具有更好的操作性和可重复性。

1.3 原发性胆囊癌的治疗方案

1.3.1 根治性手术切除 根治性手术切除(R0)是目前唯一能治愈胆囊癌的治疗方式，手术切缘也是影响预后的重要因素[3]。近年来，随着腹腔镜技术的广泛使用，对于早期胆囊癌可以尝试行腹腔镜下根治手术。根治性胆囊癌切除术的基本术式为胆囊切除+肝脏侵犯肿瘤的整块切除+淋巴结清扫术，切除范围通常包括Ⅳb+Ⅴ段，根据肿瘤侵犯肝脏情况必要时可行扩大肝叶切除术+胆囊癌切除术+淋巴结清扫术。其中淋巴结的处理是影响术后生存率的关键因素，若发现淋巴结转移应及时行规范化淋巴结清扫术。术中应谨慎操作，防止胆汁漏。当术中发生胆汁漏，癌细胞可能会伴随漏出的胆汁种植于腹膜、其他器官表面或皮肤切口，造成术后腹腔种植转移和(或)切口转移。存在胆囊管变异及副肝管存在时，容易误伤，导致术后胆汁漏发生率增高。

1.3.2 姑息性综合治疗 对于侵犯肝脏和/或淋巴结转移的局部进展期胆囊癌，可考虑采用吉西他滨/顺铂联合方案、吉西他滨或氟尿嘧啶为基础的方案及氟尿嘧啶化放疗[9]。部分患者经过化疗后可实现降期，进而实现根治性切除手术。由于缺乏高级别循证医学证据，不推荐对胆囊癌特别是晚期胆囊癌患者实施单独放疗的方案，应同时联合化疗，对进展期或晚期胆囊癌进行姑息性辅助治疗[10]。当使用高剂量外照射放疗(EBRT)、适形调强放疗(IMRT)和立体定向放疗(SBRT)时，强烈建议采用图像引导下放疗，以提高治疗精确性，并且可减少治疗相关毒性。

美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)2018年制定的V1版《肿瘤临床实践指南》治疗方案中修改“氟尿嘧啶化放疗”为“EBRT同步氟尿嘧啶化疗”；增加了放疗选项；此外添加了“微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)检测”；新增派姆单抗(Pembrolizumab)治疗微卫星不稳定性高(MSI-H)的肿瘤[11]。派姆单抗是一种单克隆抗体，针对PD-1/PD-L1通路，靶向阻断PD-1与配体PD-L1的结合，进而使人体T淋巴细胞能够攻击肿瘤细胞。已有晚期恶性胆道肿瘤患者接受派姆单抗治疗后完全治愈的报道[12]。

2 对影像学实践的思考

2.1 胆囊癌的影像学诊断要点 影像学检查是胆囊癌诊断和分期的重要手段，早期胆囊癌是诊断难点，由于胆囊癌临床表现缺乏特异性，同时影像学检查漏诊率高，对于胆囊壁不均匀增厚应提高警惕，肿瘤弥散受限对于提示诊断具有较高的特异性[13]。对于晚期胆囊癌，有时判断病变起源可能比较困难，需仔细辨别病变是起源于胆囊还是肝内或肝门部肿瘤侵犯胆囊。可用于检查胆囊癌的影像学方法很多，包括超声、CT、MRI、18F标记的脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层摄影(18F-FDG PET-CT)及血管造影(DSA)等。术前磁共振检查能区分T1a和T1b，也可区分T2期与T1期肿瘤[14, 15]。18F-FDG PET-CT有助于术前分期，探测淋巴结及远处转移[16]。内镜逆行胰胆管造影(ERCP)、经皮经肝穿刺胆道造影(PTC)可用于评估胆道受累情况。

影像学检查除了提示诊断，对临床治疗方案的选择也具有重要价值，结合第8版TNM分期，在影像学报告中应重点关注以下几个方面：(1)胆囊癌的有无、部位及可切除性。在日常报告中，要常规描述肿瘤在胆囊内的部位，比如位于胆囊肝脏侧、腹腔侧或胆囊管等。另外报告中应描述肿瘤侵犯的深度，是否侵犯固有层或肌层，是否穿透胆囊浆膜面，有无侵犯肝脏。术前可切除性的准确评估对于胆囊癌治疗方式的选择具有重要价值，应重点观察肿瘤有无对肝动脉、门静脉及周围脏器的侵犯，应提示临床以避免探查手术，降低对患者的损害。(2)可疑淋巴结转移的有无、部位及数目。虽然第8版已更新为按转移性淋巴结数目划分N分期，但影像报告中推荐同时描述可疑淋巴结转移的部位和数目，以便于后期比较两个分期和验证新的分期是否更有利于对患者进行预后分层。目前从影像学角度判定淋巴结是否转移最常用的方法是看淋巴结是否增大，常将淋巴结的短径≥1.0 cm视为阳性，但需要注意的是，采用此标准往往并不可靠，有研究显示采用短径≥1.0 cm的标准诊断淋巴结转移的准确率仅为63.3%，敏感度为51.3%，特异度为76.1%[17]。提示淋巴结转移的其他征象包括淋巴结中央坏死的环形强化及融合。(3)注重胆囊管、胆管发育变异及副肝管的出现。为临床提供准确的解剖信息可以有效降低术中误伤胆管，以降低术后并发症，避免术后发生胆漏。(4)剩余肝脏术前评估。基于CT和MRI检查的三维可视化图像能够从全方位和多角度显示目标病灶的空间定位和肝脏脉管系统的解剖结构，能够进行模拟肝切除和术前测量剩余肝脏体积，有助于术前准确地评估可切除范围和制订合理的手术方案。术前行剩余肝脏评估可以降低术后肝功能不全发生率、降低术后90 d病死率，提高手术安全性。对于剩余肝脏不足30%的患者，可推荐行部分门静脉栓塞术以创造手术机会。

2.2 胆囊癌的鉴别诊断

2.2.1 黄色肉芽肿性胆囊炎 黄色肉芽肿性胆囊炎是一种良性炎性疾病，在影像上鉴别胆囊癌和黄色肉芽肿性胆囊炎有一定难度。鉴别诊断要点为仔细观察胆囊壁上是否有微小脓肿，一般黄色肉芽肿性胆囊炎的胆囊内壁黏膜面比较完整、光滑，胆囊癌的黏膜面常常会因侵犯而不光滑[18, 19]。需要注意的是当影像学检查提示黄色肉芽肿性胆囊炎时，患者可能虽无症状，但由于黄色肉芽肿性胆囊炎是胆囊癌已明确的危险因素，因此应建议立即手术排除胆囊癌变。

2.2.2 慢性胆囊炎 慢性胆囊炎大小、形态多正常或有缩小，囊壁较柔软，内壁较光整，黏膜多完整连续，同时并发胆道梗阻概率低。诊断的难点为与早期胆囊癌鉴别，磁共振弥散序列对于鉴别两种病变有较高的价值。

2.2.3 胆囊息肉 超声检查是鉴别胆囊息肉的首选检查。胆囊息肉需要与凸向胆囊腔内的胆囊癌相鉴别，胆囊息肉直径常<10 mm，且相对于胆囊癌基底部较窄。对鉴别困难者应考虑行MRI平扫联合动态增强扫描及弥散加权成像检查。

2.2.4 Mirizzi综合征 Mirizzi综合征术前诊断率较低、误诊率较高，典型表现为胆囊颈部的不规则空腔并含有结石，胆管造影是目前诊断Mirizzi综合征最可靠的方法，表现为在胆囊管或胆囊颈部水平的胆总管充盈缺损，梗阻近端胆管常有扩张，远端胆管常表现正常。由于Mirizzi综合征和胆囊癌有类似的影像学表现，因此在诊断发生于胆囊管处的胆囊癌时要警惕有Mirizzi综合征的可能。行Mirizzi综合征手术治疗前，需要仔细评估局部情况和解剖结构，观察有无瘘管形成[20]。