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益生菌辅助治疗重症急性胰腺炎研究进展

2021-12-05罗娅媛

创伤与急危重病医学 2021年2期
关键词:易位屏障益生菌

罗娅媛, 刘 旭

1.锦州医科大学北部战区总医院研究生培养基地,辽宁 沈阳 110016;2.北部战区总医院 消化内科,辽宁 沈阳 110016

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)是指急性胰腺炎伴有机体脏器功能不全,或出现局部脓肿、假性囊肿及坏死等一系列并发症的炎症性疾病[1]。SAP具有急性胰腺炎的临床表现和生物化学改变,起病急、进展快,伴有持续(时间>48 h)的器官功能衰竭,如果后期合并感染,病死率较高[2]。有研究表明,超过70%的SAP是因胆石症、酗酒、饱餐及高三酰甘油血症等诱因引起,并趋于年轻化[3]。 SAP的发生是由复杂的、多因素参与的病理生理过程,胰腺自身消化是该病的主要发病机制,而大量炎症因子过度释放引发炎症反应逐级加重以及肠道细菌易位则是导致患者病情加重,出现全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)、持续性器官功能衰竭(persistent organ failure POF)以致死亡的重要因素[4]。

肠道是SAP应激反应的重要靶器官之一。因SAP的发生而禁食时,易使肠蠕动缓慢,小肠细菌过度生长,蛋白质及DNA合成降低,肠黏膜萎缩,继而发生肠道屏障功能障碍、免疫功能受损,肠道菌群发生易位[5],易位的肠道细菌可进一步刺激已活化的巨噬细胞释放过量炎性因子,对胰腺等脏器造成“二次打击”。若病情持续发展,可出现腹腔积液,胰腺及胰周组织坏死。腹水中含有大量的炎性介质及活性消化酶,具有较强毒性,能够破坏Cajal间质细胞与神经肌肉间的连接,导致胃肠道动力障碍,进一步加重SIRS、POF等严重并发症[6]。世界卫生组织倡导微生物干预治疗,非病原体微生物(如益生菌)抑制病原体,使SAP治疗方式发生很大转变[7]。益生菌因其可改善肠道屏障功能、调节肠道免疫反应、防止菌群失调及细菌易位等作用,成为治疗SAP的研究热点[8]。目前,益生菌对SAP的治疗效果仍存在争议。本研究为探讨益生菌制剂辅助治疗SAP的疗效及可行性,对其研究进展作一综述。

1 益生菌的作用机制

益生菌是一种活的微生物,属肠道内的正常菌群。当摄入足够量时,可对宿主发挥有益作用[9]。宿主与肠道菌群的相互作用包括3个层面,即肠腔内、肠上皮和肠道免疫系统[10]。

肠腔内,SAP患者的肠道菌群多样性减少,双歧杆菌等有益菌的丰度和多样性降低,而以大肠埃希菌为主的致病菌比例增高[11]。Tan等[12]发现,肠道菌群失调的SAP多器官衰竭和感染性并发症的发生率明显升高。益生菌代谢产生的有机酸可降低肠道内pH值,削弱致病菌的毒性,并减少毒素释放,而且益生菌产生的抗菌物质如抗菌肽和细菌素可抑制致病菌生长。同时,能与肠上皮细胞结合位点竞争,进一步抑制肠道中大肠杆菌、肠球菌等致病菌群的粘附和过度繁殖,阻断致病菌对机体的侵袭感染,并增加有益菌群数目,纠正肠道菌群失调状态[3]。

有研究发现,SAP患者病程早期即出现肠黏膜屏障损伤、通透性增加,并与患者的内毒素血症、疾病严重程度及预后相关[13],提示肠道细菌易位可能是引发SAP感染性并发症的重要因素[14]。益生菌能够促进紧密连接的肌动蛋白、连接蛋白磷酸化,提高肠黏膜屏障功能[15]。补充益生菌能促进肠黏膜生长,刺激粘液素生成,维持肠道屏障的完整性,通过在肠上皮黏膜层强化“膜菌群”来增强肠道屏障功能,从而抑制致病菌及内毒素与肠上皮结合后穿过肠壁进入血液循环系统及外周脏器[16],以此纠正肠道菌群易位,避免SAP内毒素血症的发生。

益生菌可调节抗原递呈细胞如淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞,发挥免疫保护的作用[17]。益生菌还可以通过激活巨噬细胞的吞噬活性,增强细胞免疫功能,刺激机体产生一系列化学物质、细胞因子等,增强体液免疫功能,提高患者免疫力[18]。

此外,多项研究发现,使用益生菌制剂可发挥一系列促进健康的特性,如益生菌能够清除肠道氧自由基,增强黏膜谷胱甘肽生物合成机制和抗氧化应激防御机制,减少氧化应激诱导的胰腺损伤,缓解SAP患者的全身炎症反应[19];还可以加强体内糖类物质酵解速度,产生醋酸及乳酸,促进肠道蠕动,增强消化功能,提高营养物质的吸收,进而产生多种生物酶及维生素,以维持机体的正常生理功能[20];部分菌群如嗜酸乳杆菌还可通过提高机体痛阈,缓解SAP患者的内脏性疼痛[9]。

2 益生菌的临床使用

2.1 益生菌的菌株类型 益生菌的菌株不同,性能也不同,针对疾病设计特异性的益生菌菌株组合有可能提高其效力。目前,应用于临床的益生菌种类较多,而菌株的选择是基于它们的体外抗菌和免疫调节特性。唾液乳杆菌能够诱导免疫调节途径及抗炎细胞因子,抑制促炎细胞因子的产生[21]。嗜酸乳杆菌和婴儿双歧杆菌因其抑制大肠杆菌、肠球菌生长及维持肠蠕动的能力而被选择[22]。乳双歧杆菌参与多种维生素的合成、吸收和利用,可保护肠黏膜屏障,改善患者病情[5]。保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌可有效分解机体内的蛋白质,将肽转化成各种氨基酸,从而提高肠内营养的吸收率[1]。屎肠球菌对致病菌抑制作用强,而枯草杆菌能产生多种消化酶、溶菌酶及抗菌化合物,促进消化、抑制致病菌,对多种抗生素具有耐药性[23]。这些特点均有利于SAP时的应用。有研究发现,与单个菌株相比,不同益生菌菌种联用,抑菌作用更为广泛[21]。但其潜在的相互拮抗作用,可能抑制其他益生菌菌株。如植物乳杆菌会抑制其他益生菌的生长,一旦包含太多菌株,就会使益生菌的效力降低。

2.2 益生菌的使用时间及剂量 益生菌制剂治疗SAP的效果越来越引起临床医师的重视。益生菌应用时机的选择会对其疗效产生不同影响。48~72 h内启动益生菌为治疗时间窗。有研究表明,局部炎症反应说明肠道黏膜已遭到破坏,在72 h内,肠道黏膜的通透性即出现显著的增加,若不采取有效的干预措施,炎症反应会进一步加重[9]。益生菌治疗的持续时间也可能影响其治疗效果。Gou等[24]发现,治疗持续时间在15 d内的益生菌组治疗结果显著。益生菌制剂对宿主有益还是有害可能是剂量依赖性的[25]。Plaudis等[26]发现,早期口服低容量益生菌制剂可改善患者肠道屏障功能,在SAP治疗中具有潜在价值。

3 益生菌治疗重症急性胰腺炎

3.1 益生菌使用的有效性 有研究报道,益生菌对肠道发挥着有益作用[27]。 Olah等[28]发现,益生菌对SAP相关内毒素血症有改善作用,给予患者植物乳杆菌299治疗后,感染性胰腺坏死率和手术干预率有效降低。随后,对62例预测SAP患者进行随机双盲试验发现,接受特定配方的益生菌治疗能够使患者的SIRS总发病率及器官衰竭发生率下降、住院时间缩短[29]。这表明应用益生菌可在一定程度上预防SAP发生器官功能衰竭。徐敏等[23]发现,在常规治疗的基础上,经胃管注入美常安(枯草杆菌、屎肠球菌二联活菌胶囊),能使SAP患者的腹部症状缓解时间,血淀粉酶恢复时间及住院时间显著缩短,C反应蛋白降低,SAP并发症发生率、转外科手术率及病死率明显降低。表明早期应用益生菌辅助治疗SAP,可降低患者肠黏膜损伤,改善其病程及预后,这与相关研究结果一致[30-31]。有学者扩大样本量,监测141例SAP患者血液中的肠脂肪酸结合蛋白及聚乙烯二醇1500含量,发现益生菌组治疗后1周两项指标在各时相点均开始下降,且感染引起的并发症明显降低。表明益生菌治疗可有效减轻SAP对肠道屏障功能的损伤,降低患者肠黏膜通透性,减少炎症反应,缩短住院时间[32]。

3.2 益生菌的治疗风险 然而,益生菌能否作为SAP患者的常规治疗应用于临床尚存在争议。荷兰急性胰腺炎研究小组在全国范围内开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验,纳入296例预测SAP的患者。发现多种益生菌菌株组合虽然抑制坏死胰腺中的病原体生长,减少细菌易位。但益生菌制剂并未降低SAP感染的风险,且与患者肠缺血及病死率增加相关,提出益生菌不应常规应用于预测为SAP的患者[33]。Sun等[34]发现,使用益生菌并不能降低SAP患者的感染坏死率和病死率。随后,回顾性研究发现,文献[33]纳入研究的肠缺血患者是于入院前2周被诊断,且入院的1~2 d已出现器官衰竭[35]。表明这类患者发生肠缺血可能与益生菌无关。该研究还指出,当益生菌用于治疗预测无初始器官衰竭的SAP患者时,对肠缺血的发生率和病死率未产生明显的正面或负面影响。Gou等[24]认为,延长治疗时间可能会导致益生菌过量,这对SAP和肠屏障功能障碍的危重患者可能造成危害。对益生菌在SAP中应用疗效的随机试验进行荟萃分析,结果显示,使用益生菌治疗并不能降低SAP感染性并发症发生率,对患者的病死率及外科手术干预次数也无明显影响[36]。

4 益生菌联合早期肠内营养治疗方案

随着对SAP生物学行为的深入研究,在规范化治疗的前提下,越来越多的临床工作者发现单纯依靠早期肠内营养支持治疗无法达到长期的理想疗效,而在早期肠内营养时添加益生菌制剂获得比单独应用肠内营养更好的治疗效果[37]。郑兴棱等[38]通过PubMed等多个数据库,对2020年以前关于益生菌制剂联合肠内营养治疗对SAP疗效的随机试验进行荟萃分析,发现益生菌制剂治疗SAP可显著减少患者的住院时间,降低感染发生率。明显改善白蛋白水平,缩短患者腹痛症状的缓解时间。一方面,早期经鼻空肠营养治疗对刺激胃肠激素分泌及促进肠黏膜血液循环具有积极作用,满足机体对所需能量供给的同时,对患者的肠黏膜起保护作用;另一方面益生菌的补充可直接增加SAP肠道中有益菌数量,调节肠道内菌群平衡,并有效加强患者肠道屏障及胃肠道蠕动功能,且不会加剧胰腺及胰周感染风险[39]。益生菌联合早期肠内营养治疗SAP相互协同,更好地发挥临床疗效,显著减轻患者的炎症反应,促进患者病情恢复[40]。

5 结语

针对益生菌的菌株性能及不同研究中使用的制剂类型和治疗策略不同,致使临床结果存在明显差异。在今后的研究中应完善实验设计,加大样本量,开展多中心、大规模、高质量的随机双盲对照试验。分析有效益生菌的菌株组合、剂量及最佳使用时间,减少试验中的菌株差异,并要求参与者均符合SAP的共同纳入-排除标准,减少选择偏倚。考虑到某些研究中所报告的益生菌风险,所进行的临床试验应仔细设计,避免任何潜在的有害风险。目前,国际上对于SAP患者是否应该使用益生菌治疗尚未达成共识,未来仍需进一步探索研究。

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