多发性肌炎合并重症肌无力1例并文献复习

许云云，何宏军，黄玉娟，寇静鑫，王玲，朱亮

【关键词】 多发性肌炎;重症肌无力;发病机制;医案

多发性肌炎（polymyositis，PM）是一种由多种自身抗体介导的弥漫性骨骼肌非化脓性炎症性疾病，可累及多脏器，以T细胞介导的细胞免疫为主。重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种抗骨骼肌乙酰胆碱受体抗体（AchR-Ab）介导的神经肌肉接头传递障碍的获得性自身免疫性疾病，以B细胞介导的体液免疫为主。两者均以肌无力为主要表现，但发病机制、临床表现、实验室检查、治疗方法均不相同，重叠发病在臨床上少见，近5年国内有关PM合并MG的病例报道不足5例，国外有关此类患者的报道病例也仅十余例。本文报道

1例PM合并MG，分析其临床特点、治疗方法、发病机制，并回顾近年国际上关于PM合并MG的文献报道，从而提高临床上对于此类患者的诊治能力。

1 病例资料

患者，女，70岁，2018年12月25日就诊。以四肢无力伴眼睑下垂10余年，加重2个月为主诉。患者十余年前无明显诱因出现四肢无力，抬臂、下蹲困难，伴眼睑下垂、张口受限，易疲劳，活动后加重，休息后减轻，有晨轻暮重现象，行新斯的明试验（+），查CT提示胸腺增生，诊断为MG，行胸腺部分切除术，后长期予溴吡斯的明治疗，症状缓解。2个月前患者出现四肢近端肌无力症状加重，伴肌肉疼痛，抬头困难，饮水呛咳，不能抬臂、下蹲，上楼梯困难，无皮疹，无呼吸困难、眼睑下垂，休息后无缓解，无晨轻暮重现象，无关节肿痛，予溴吡斯的明每次120 mg，每日3次治疗，症状无改善，遂来就诊。既往史无特殊。

入院时查体：全身皮肤无瘀点瘀斑。双侧睑裂对称，无眼睑下垂，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，双侧直接、间接对光反射灵敏，无复视。四肢近端肌肉压痛，四肢活动受限，不能抬臂、下蹲，各关节无肿胀、压痛，四肢肌力V级，肌张力正常。生理反射存在，病理反射未引出。

实验室检查：谷丙转氨酶120 U·L-1、谷草转氨酶115 U·L-1、乳酸脱氢酶638 U·L-1、肌酸激酶1914 U·L-1、肌酸激酶同工酶191 U·L-1。

抗核抗体1∶320（+）颗粒型。红细胞沉降率13 mm·h-1，超敏C反应蛋白4.88 mg·L-1。AchR-Ab水平正常。抗ds-DNA抗体阴性，ENA抗体（含抗Jo-1抗体、抗PM-Scl抗体、抗Mi-2抗体）均阴性，IgG4阴性，抗链球菌溶血素“O”试验、类风湿因子、免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）等指标正常。血常规、尿常规、肾功能、血糖、血脂、电解质、凝血功能、甲状腺功能、乙型肝炎、肿瘤指标无异常。肌电图呈肌源性改变，部分面肌和肢体近端肌低频刺激波幅衰减超过正常范围。未行四肢MRI检查。胸部CT平扫+增强提示胸腺退化不全。

诊治方面：患者既往明确诊断MG并长期予溴吡斯的明治疗，此次主要为四肢近端肌无力伴肌痛，检查示肌酶升高，肌电图异常，考虑PM合并MG诊断成立。明确诊断后，给予醋酸泼尼松每次40 mg，每日1次，静脉滴注;联合溴吡斯的明每次120 mg，每日3次，口服。3 d后复查肌酶较入院时下降，谷丙转氨酶98 U·L-1、谷草转氨酶75 U·L-1、乳酸脱氢酶416 U·L-1、肌酸激酶823 U·L-1、肌酸激酶同工酶102 U·L-1;但患者诉四肢肌无力较前无好转，考虑与较大量的激素影响MG有关，故改予醋酸泼尼松每次20 mg，每日1次，静脉滴注;羟氯喹每次0.2 g，每日2次，口服;联合溴吡斯的明每次120 g，每日3次，口服。1周后患者肌无力症状明显缓解，四肢肌痛减轻，双手可举过头顶，可缓慢下蹲。复查肌酶较入院时明显下降，谷丙转氨酶71 U·L-1、谷草转氨酶39 U·L-1、乳酸脱氢酶385 U·L-1、肌酸激酶331 U·L-1、肌酸激酶同工酶68 U·L-1。继续调整治疗方案，予醋酸泼尼松缓慢加量至每次40 mg，每日1次;联合羟氯喹每次0.2 g，每日2次，口服;溴吡斯的明每次120 mg，每日3次，并出院随访。4周后，患者肌无力基本缓解，无肌痛，复查肌酶正常，醋酸泼尼松逐渐减量维持。

2 讨 论

2.1 疾病特点 PM与MG的区别包括：①MG无肌痛与肌肉压痛，无内脏系统受累;②PM无波动性肌无力和晨轻暮重;③MG常以上睑下垂、间歇性复视、斜视为首发典型症状，且球肌麻痹症状比例较高;④肌电图与肌活检有显著差异。

有关PM合并MG的病例特点分析，PAIK等[1]2015年分析6例PM合并MG患者的疾病特点，结果提示，球肌麻痹症状如吞咽困难和构音障碍在PM患者中发生率 < 40%，而在PM合并MG的患者中发生率则较高。此外，其中2例患者有肌炎特异性抗体，4例患者AchR-Ab阳性。UCHIO等[2]2019年分析1986年至2017年共970例活检证实为肌炎的患者，其中有10例为肌炎合并MG，结果显示，这10例重叠患者有横纹肌溶解样症状，有AchR-Ab阳性（10/10）和Titin-Ab阳性（6/9），但较少有眼部症状（2/10）或递减的重复神经电刺激（1/10）。所以，肌炎合并MG的疾病特点各不相同，球肌麻痹症状、横纹肌溶解样症状、抗体各异、无递减重复神经电刺激反应等，可能是肌炎合并MG的共同特征。

对于有肌炎典型症状的患者，若有复视、斜视、疲劳性肌无力等症状，需评估是否合并MG。本例患者10年前发病时，主要表现为四肢无力、眼睑下垂、张口受限，肌无力呈晨轻暮重现象，新斯的明试验阳性，CT示胸腺增生，行胸腺部分切除术后，予溴吡斯的明治疗症状基本缓解，故MG诊断明确。此次2个月前再次出现四肢近端肌肉无力，伴肌痛，无眼睑下垂，无晨轻暮重现象，予溴吡斯的明治疗无改善;入院后查肌酶谱升高、肌电图呈肌源性改变，胸部CT未见肿瘤复发，考虑PM合并MG诊断明确。

PM治疗主要是足量糖皮质激素和免疫抑制剂，MG治疗除了胆碱酯酶抑制剂，也使用糖皮质激素和免疫抑制剂。但是，与PM治疗起始大剂量糖皮质激素再逐渐减量相反，MG治疗激素应从小剂量开始并逐渐加量，使用起始剂量较大的激素会加重MG的肌无力。本例患者在治疗初期给予中等剂量激素治疗，肌酶谱下降，但肌无力却无缓解，考虑与此有关;后改予小剂量激素继续治疗，肌无力症状明显缓解，肌酶谱继续下降;随后逐渐增加激素剂量，病情恢复良好。因此，在PM合并MG患者的治疗中，需在胆碱酯酶抑制剂的基础上，使用小剂量激素起始，逐渐加量至症状改善，并尽早联合应用免疫抑制剂[1，3]。

2.2 发病机制 PM合并MG发病机制可能与以下因素有关。①抗体作用：MG发病过程中，除AchR-Ab以外，抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶抗体（MuSK-Ab）、抗肌联蛋白抗体（titin-Ab）、抗Ryanodine受体抗体（RyR-Ab）也参与了MG神经肌肉接头的发病[4]。同时，Titin-Ab和RyR-Ab可激活补体和免疫效应细胞，引起肌纤维坏死及炎性细胞浸润，两者已被反复证实与恶性胸腺瘤、胸腺瘤相关MG或严重迟发MG病例有关。如STEFANOU等[3]2017年报道了1例肉芽肿性肌炎合并MG的病例，同时存在胸腺瘤，有Titin-Ab和RyR-Ab阳性。②胸腺瘤：既往研究证实，许多自身免疫疾病与胸腺瘤相关，这可能是免疫监测机制紊乱致胸腺功能失调的结果[5]。UCHIO等[2]研究显示，10例肌炎合并MG的患者中，7例有胸腺瘤（70%），而單纯MG合并胸腺瘤的比例仅10%，提示肌炎合并MG与胸腺瘤密切相关。LIN等[6]2014年报道了1例患者通过肌活检确诊巨细胞多发性肌炎合并MG、胸腺瘤，采用胆碱酯酶抑制剂和糖皮质激素治疗后好转。2016年有1例33岁年轻女性患者出现继发于恶性胸腺瘤的PM和MG[7]。FINSTERER等[8]也认为，MG合并PM常见于有胸腺瘤的MG患者，无胸腺瘤的MG患者通常无PM共存。说明这2种疾病的并发并非偶然，而是由胸腺瘤相关的免疫病理机制引起，所以识别胸腺瘤患者出现神经肌肉障碍的联合症状非常重要。但是，恶性胸腺瘤通常存在副肿瘤多发性肌炎，因此，有关此时MG合并肌炎的诊断仍有争议[9]。③程序性细胞死亡配体1（PD-L1）过表达：UCHIO等[2]报道的10例患者中有9例进行了肌活检，显示9例肌肉有分散的内囊PD-1阳性细胞，7例有PD-L1在浸润的PD-1阳性细胞周围肌膜上过表达，提示PD-L1的过表达可能与重叠发病有关。④病毒感染：PRIEMER等[10]2018年报道了1例胸腺瘤相关MG患者，可能出现了病毒感染后的自身免疫，最后并发巨细胞多发性肌炎和心肌炎。MG的病因与胸腺的慢性病毒感染有关，而PM可能与病毒感染骨骼肌有关。此外，既往研究还证实，细胞因子（如干扰素、肿瘤坏死因子）、补体激活、线粒体功能异常等，均可诱导炎症反应，与PM合并MG发病有关[11-13]。综上所述，抗体作用、胸腺瘤、PD-L1过表达、病毒感染、细胞因子和补体等，可能与PM合并MG发病有关。

2.3 文献回顾 本文回顾了2000年至今国际上关于PM合并MG的病例报道，共不足20例。除了上文提及的原发性PM合并MG的病例，还有一些特殊病例。ISHIGURO等[14]2017年报道了1例58岁女性患者，在确诊抗合成酶抗体阳性的间质性肺病后规律使用激素联合免疫抑制剂治疗，但8年之后出现肌肉症状，肌电图提示低频重复神经电刺激导致神经肌肉电位改变，虽然其AchR-Ab和MuSK-Ab都是阴性，医生仍诊断她合并血清阴性MG，使用胆碱酯酶抑制剂治疗后，症状逐步恢复。该病例提示，在抗合成酶抗体阳性的间质性肺病患者出现肌肉症状时，需注意排除的不仅仅是肌炎，还要考虑是否合并MG。

在以PD-1或CTLA-4为靶点的免疫检查点抑制剂（ICIs）诱导的免疫相关不良事件中，也有关于肌炎合并MG的报道。如CHEN等[15]2017年首次报道了1例非小细胞肺癌患者使用ICIs药物（伊匹单抗和纳武单抗）时，出现MG、肌炎、多神经病等涉及所有肌肉、神经和神经肌肉接头的严重不良反应。KANG等[16]2018年报道了1例使用纳武单抗治疗颈部鳞状细胞癌后出现肌炎合并神经肌肉接头障碍的患者，最后诊为ICIs导致的肌炎并发MG。上述报道显示，ICIs诱导的肌炎合并MG和原发性肌炎合并MG有相似的临床特征，随着肿瘤中靶向药物使用的增加，医生需提高对于相关不良反应的警惕性。

3 小 结

PM合并MG并不多见，重叠病例在临床特征、抗体、肌电图、肌活检等方面兼有与PM和MG的相似之处，球肌麻痹症状、横纹肌溶解样症状、抗体各异、无递减重复神经电刺激反应等，可能是肌炎合并MG的共同特征。发病机制则与抗体作用、胸腺瘤、PD-L1过表达、病毒感染、细胞因子和补体等有关。治疗方面需兼顾PM与MG的治疗，并且注意激素的初始剂量。越来越多的肿瘤患者使用ICIs后诱发肌炎合并MG，因此，临床上需要警惕此类不良反应。

遗憾的是，受本院条件限制，本例患者未行肌肉活检，故缺乏病理资料。但依据现有的证据，诊断及治疗基本明确，其后的随访也证实预后良好。

本例患者及既往文献回顾均提示，需重视肌无力患者的症状、体征及辅助检查，给予尽可能准确的诊断。因为PM合并MG往往意味着体内更广泛的免疫系统紊乱，且因两者治疗原则的差异，不同的治疗方法对患者的预后影响很大。因此，准确识别PM合并MG，并给予恰当的治疗至关重要。

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收稿日期：2021-07-20;修回日期：2021-08-23