腹膜透析置管患者预防性应用抗生素的研究进展

路国贤，刘 宇，刘孜卓

(1. 天津中医药大学第二附属医院 a.内分泌科；b.肾病科，天津 300250；2.天津医科大学总医院 急诊医学科，天津 300052)

腹膜透析(peritoneal dialysis, PD)是终末期肾病的主要替代治疗之一，该方法提出于上世纪七十年代末并很快普及临床应用[1]。相较于血液透析，PD有其独特的优势：保护残存肾功能、提高生存率、生活相对自由、生存质量高[2-3]。有研究报道，目前全球约有超过20万患者需要血液净化治疗，其中血液透析患者占比约80%，PD患者远低于应有的数量[4]。临床上常采用外科直视下PD置管术，选取耻骨联合上方 9～13 cm左侧或右侧旁正中切口。其属于Ⅰ类(清洁)切口，原则上一般不预防性使用抗生素。但是，部分患者免疫功能低下、一般情况差，手术相关感染风险增加，即使是无菌手术，仍存在发生腹膜炎的风险。新置PD导管相关感染是早期PD失败的主要原因之一，相关感染主要包括腹膜炎、导管出口部位感染和隧道感染[5-6]。但是，围手术期预防性使用抗生素的必要性仍存在争议，对于抗生素用药方案、用药时机及途径尚未达成共识。本文通过综述PD置管患者预防性应用抗生素的研究进展，旨在为临床治疗提供理论依据。

1 PD置管相关感染的病理生理

PD置管相关感染可严重降低PD效能，增加病死率。PD相关感染的影响因素包括金黄色葡萄球菌、高龄、肥胖、抑郁、糖尿病、心血管疾病、导管连接是否规范及导管出口部位感染(exit site infection，ESI)[7]。有研究报道，PD相关感染的影响因素还包括患者免疫状态、年龄、性别、操作者无菌观念及操作技术、受教育程度、所处环境及致病菌变化等[8-9]。一般认为，细菌于更换置换液时经PD导管进入腹腔最常见，其次是经PD导管出口处和隧道进入腹腔，第三是经肠壁、肠道及血源性腹膜炎进入腹腔[10]。

PD置管患者常有腹膜炎、ESI及隧道感染，也有可能存在复合部位感染。腹膜炎能引起腹膜功能的急性暂时性变化和慢性长久性改变。急性暂时性变化包含腹腔炎症细胞浸润、蛋白质丢失增多、血管源性溶质转运增加及超滤功能降低。而慢性长久性改变则包括腹膜结构和功能的一系列变化，如腹膜间皮细胞受损、胶原沉积、腹膜纤维化及失超滤等。其机制十分复杂，至今仍未完全清楚。腹膜炎可造成PD失败，一旦发生应立即经恰当途径给予有效抗生素，控制炎症反应，保护腹膜功能。

2 致病菌和抗生素选择

有国内研究报道，革兰阳性菌是PD相关性腹膜炎最常见的致病菌，当中又以凝固酶阴性葡萄球菌最为多见，其次是革兰阴性菌，其中以大肠杆菌阳性率最高[11]。国外研究报道，革兰阳性菌所占的比例高达61%～63%[12]。真菌性腹膜炎相对少见，国外某透析中心真菌性腹膜炎的发病率为3%～6%，死亡率达 20%～30%，是PD的致命性并发症[12]。

应用抗生素的目的是降低手术部位及手术切口组织细菌聚集浓度至低于感染的必要水平(每克组织105～106个细菌)。抗生素的应用可导致胃肠道反应、过敏反应、代谢性脑病及细菌耐药，并增加患者经济负担[4]。国际腹膜透析学会(International Society for Peritoneal Dialysis，ISPD)发表的PD相关性腹膜炎治疗指南提出，腹膜炎的经验性用药不应以革兰染色的结果为依据，而必须同时覆盖绝大多数革兰阳性和革兰阴性菌。相对普遍的经验性起始治疗是，革兰阴性菌选择三代头孢菌素或氨基糖苷类抗生素，革兰阳性菌选择一代头孢菌素或万古霉素[13]。必要时根据细菌培养和药敏结果，调整抗生素的种类和用法。

ISPD 指南推荐选用万古霉素作为预防性抗生素，但应权衡利弊，充分考虑耐药菌的出现。澳大利亚指南(Caring for Australians with Renal Impairment, CARI)指出，抗生素的选用应该覆盖可能的致病菌，而不是根据抗生素本身疗效的强弱[15]。尽管国内多数透析中心发现头孢唑啉耐药率达30%以上[11]，但头孢唑啉能迅速达到有效抗菌浓度，且能维持较长时间的抑菌浓度，可有效预防腹膜炎发生。头孢唑林给药方式是静脉推注或者在术前15～60分钟内快速静脉滴注，而万古霉素或庆大霉素需要在术前1～2小时缓慢静脉滴注1小时[15]。

笔者认为是否应用抗生素和抗生素的选择应平衡收益(降低感染发生率)和风险(药物毒性、过敏反应、耐药菌的出现及超级感染)。推荐使用手术风险分级标准(NNIS)进行评估，当评分≥1时应预防性应用抗生素[16]。该标准包含3个方面，分别为手术分级(手术切口分级及感染风险0～Ⅳ类)、美国麻醉医师协会(ASA)分级、手术持续时间(超过标准时间的75%为1分)。有观点认为，PD置管术切口属于Ⅰ类(清洁)切口，手术时间短，不推荐应用抗生素。但PD置管术的ASA分级多为3级或4级，且PD导管属于异体材料，置入腹腔可增加感染机会。故临床更倾向于将PD置管术归为留置异物的清洁手术，预防性使用抗生素是合理的选择。

3 预防性应用抗生素能减少PD置管后相关感染的发生

术前应用抗生素能减少PD置管后感染，但抗菌药物对不同部位感染的治疗效果有显著差异[4]。一项纳入2 716例患者随机对照试验(RCT)研究发现，与安慰剂相比，莫匹罗星鼻内给药对金黄色葡萄球菌具有显著杀菌作用，可减少PD导管的ESI和隧道感染，但不会降低腹膜炎的发生率[7]。此外，该研究还发现，术前抗生素静脉给药可降低早期腹膜炎的发生率，但并未影响导管ESI或隧道感染。这说明腹膜炎、ESI及隧道感染是相互独立的结果，对不同的抗生素治疗有不同的反应[17]。

一项荟萃分析显示，与头孢唑林比较，术前和围手术期静脉应用万古霉素可降低腹膜炎的发生风险，但对PD导管置入后14天内ESI或隧道感染没有影响[7]。真菌性腹膜炎感染多是在患者口服或静脉应用抗生素后引起的念珠菌感染所致，口服制霉菌素或氟康唑治疗有效。据一项前瞻性RCT研究报道， 27例PD患者置管术后应用单次剂量庆大霉素1.5 mg/kg，28天后观察感染情况，同空白对照组比较，庆大霉素组ESI、腹膜炎、总体感染发生率均显著下降[18]。另一项前瞻性RCT研究纳入PD患者19例，术前0.5～2小时静脉应用头孢呋辛1.5 g，给予透析液1 000 ml后追加头孢呋辛250 mg，观察10天，同空白对照组比较，头孢呋辛组PD引流液无微生物生长，对照组约30%的PD引流液培养出微生物[19]。Gadallah等[20]研究显示，预防性抗生素能显著降低术后早期腹膜炎的发生风险，且万古霉素优于头孢唑林。而有研究发现，虽然预防性应用抗生素较空白组能显著降低早期腹膜炎发生风险，但并不降低ESI与隧道感染的风险[21]。

虽然头孢呋辛也可降低腹膜炎的发生，但笔者对给予负荷量后于透析液中追加给药的方式并不推荐。理由是，头孢菌素类抗生素为时间依赖性抗生素，杀菌效果取决于细菌的暴露时间，且有较长时间的抗菌药物后效应，应维持尽可能长的给药时间。在透析液中追加抗生素可导致药物浓度稀释，且腹腔内给药属于局部用药，长时间应用易诱导并产生耐药，可造成多重耐药菌或非发酵菌的感染。

相反，有研究认为预防性应用抗生素治疗无效。Lye等[22]在一项纳入3 366例PD患者的RCT研究发现，于PD置管前30分钟静脉单次应用头孢唑林500 mg和庆大霉素80 mg，随访3个月，结果同空白对照组比较，实验组ESI和腹膜炎发生率并无差异。但是，近年来阴性结果的临床研究几无报道。

4 我国该研究现状

在我国关于PD置管术预防性应用抗生素的相关报道并不多见。陈崴[23]等在一项前瞻性RCT研究中发现，实验组PD置管术前30分钟单次静脉应用头孢曲松1 g，对照组在术后3天内于透析液中应用头孢唑啉0.25 g/L，术后即行PD，结果两组患者术后10天都没有发生手术切口感染、隧道感染或腹膜炎。郑佳麒等[24]研究发现，术后3天每天应用抗生素组术后14天内感染发生率最低。而刘红梅等[25]研究发现，PD置管术后头孢唑啉1 g封管和空白对照组比较，腹膜炎发生率无差异。国内虽有前瞻性研究，但是观察组和对照组都预防性应用了抗生素，仅说明了抗生素间的差异性，尚未有预防性应用抗生素与空白对照组之间比较的RCT研究发表。

综上所述，PD置管术前静脉给予单次剂量的预防性抗生素可降低术后早期腹膜炎、ESI及隧道感染的发生风险。ISPD指南、UK指南及CARI指南也均推荐PD置管术前预防性应用抗生素[26-27]。不足的是，这些研究中仅有一项是大样本研究(纳入患者221例)，但观察时间过短。在国内的研究中，观察组和对照组都应用了抗生素，只是给药品种和方式不同。未来，我们需要更多设计合理的大样本RCT研究来明确PD置管患者预防性应用抗生素的益处。