肌少症与肺癌患者预后相关性

谭玲玲，付泓博，杨 茗

(四川大学华西医院 老年医学中心，四川 成都 610041)

肺癌是起源于支气管上皮或肺泡上皮的恶性肿瘤。2018年全球癌症数据分析结果显示：肺癌是最常见(11.6%)和病死率最高(18.4%)的恶性肿瘤[1]。尽管近年来新兴的肺癌治疗措施(靶向治疗和免疫检查点抑制剂)层出不穷，但是晚期肺癌患者预后仍不理想(5年生存率低于15%)。因此，积极寻找影响肺癌患者预后的因素，将其作为潜在治疗靶点进行干预，是近年的热点研究方向。

肺癌患者的预后不仅取决于肿瘤类型和分期，也受患者自身因素影响，如免疫功能、体力状态、肿瘤恶病质等。在最新恶病质定义中，骨骼肌萎缩和功能下降(即肌少症)被认为是恶病质的核心要素[2]。研究表明，肌少症在肺癌患者中患病率远高于大多数其他类型肿瘤[3]。2019年我团队对肌少症影响肺癌患者预后的文献进行系统评价和meta分析，结果显示肌少症在肺癌人群中患病率高达45%，是肺癌患者总生存期缩短的独立预测因子[4]。此后，国外又有众多研究探索了肌少症对不同类型肺癌患者预后的影响。本文总结了相关研究的最新进展，旨在为临床诊治提供依据。

1 肌少症概述

1.1肌少症定义 肌少症最初指增龄相关的骨骼肌量减少[5]。其后研究发现骨骼肌功能(主要指肌力和躯体功能)对老年人预后的影响更甚于骨骼肌量，因此2010年欧洲老年人肌少症工作组(European Working Group on Sarcopenia in Older People, EWGSOP)将骨骼肌功能纳入肌少症定义，重新将肌少症定义为骨骼肌量下降合并肌力下降和(或)躯体功能下降[6]。此后，这逐渐成为全球应用最广泛的肌少症定义。然而，不同学科领域对于骨骼肌功能究竟是否应该纳入肌少症定义中仍存在争议。

1.2肌少症的诊断 目前尚无统一的肌少症诊断标准。在老年医学领域中，肌少症诊断主要基于骨骼肌量、肌力和躯体功能。2019年更新的EWGSOP2甚至将肌力作为诊断肌少症的首要指标[7]。然而，在肿瘤和外科学领域中，几乎所有研究均仅采用骨骼肌量下降诊断肌少症[4, 8]。2019年北美肝移植协会颁布的肌少症共识仍然建议只通过骨骼肌量下降诊断肌少症，因为肌力和躯体功能并非单纯反映骨骼肌功能，还受认知功能及情绪状态等诸多因素影响[9]。

测量骨骼肌量常用方法包括生物电阻抗分析(BIA)、双能X线(DXA)、磁共振成像(MRI)、计算机断层扫描(CT)及骨骼肌超声等。CT和MRI是评估骨骼肌量的金标准[7]。CT是几乎所有实体肿瘤患者诊断及随访的常规检查，因此肿瘤领域的肌少症研究绝大多数采用CT评估患者骨骼肌量。肌力主要通过握力和股四头肌力来反映，握力最常用。躯体功能常用测量指标包括步速、简易体能测量和起坐试验，步速最常用。肌力及躯体功能易受诸多主客观因素影响。肿瘤患者常见的焦虑、抑郁，心肺功能下降及手术、放化疗等因素均可影响肌力和躯体功能测量结果的准确性。在肿瘤患者中诊断肌少症是否应该纳入肌力和躯体功能目前尚存争议。

1.3CT对于肺癌患者诊断肌少症的价值 CT可通过预设的CT值(通常为-29～150 HU)识别骨骼肌组织[10]。多种影像分析软件(如：Mimics)可通过手动、半自动或全自动方式分割CT中的骨骼肌组织，计算骨骼肌横截面积(skeletal muscle cross-sectional area, SMA)和骨骼肌放射密度。骨骼肌指数(skeletal muscle mass index，SMI)可通过SMA/身高2计算。常用于评估骨骼肌量的CT层面包括：腰3椎体层面(3rdlumbar spine, L3)、腰1椎体层面(1stlumbar spine, L1)、胸4椎体层面(4ththoracic vertebra, T4)及胸12椎体层面(12ththoracic vertebra, T12)等，其中L3最常用。然而，L3层面需从腹部CT中获取，并非所有肺癌患者都接受腹部CT检查。研究显示近1/3肺癌患者因缺少腹部CT无法纳入肌少症相关研究[11]。临床上几乎所有肺癌患者均会接受胸部CT扫描，甚至健康体检也常包含胸部CT扫描。近期有研究建议基于胸部CT诊断肌少症[12-13]。

2 肌少症与肺癌患者预后的相关性

2.1肌少症与肺癌患者术后并发症 手术是早期肺癌最有效的治疗措施，但术后并发症是临床面临的棘手问题。肌少症是否与肺癌患者术后并发症相关尚存争议。2019年Nishimura等[14]就骨骼肌量对肺癌患者术后结局的预测作用进行系统评价，纳入回顾性研究9项，meta分析结果显示肌少症在肺癌术后患者中具有较高患病率(约42.8%)，且与肺癌患者围手术期并发症有关(OR=2.51,P<0.001)。另一项回顾性研究也显示，合并肌少症的早期非小细胞肺癌(NSCLC)患者术后并发症发生率较非肌少症组高，且肌少症是早期NSCLC患者术后并发症的独立预测因子(OR=2.18,P=0.031)[15]。

Kim等[16]回顾性分析272例早期小细胞肺癌(SCLC)术后患者，结果发现肌少症与早期SCLC患者术后并发症无关(OR=1.59,P=0.158)。Shinohara等[17]研究结论也如此。考虑上述研究均为回顾性研究，结果间差异可能与患者异质性和肌少症诊断标准不同有关。

2.2肌少症与肺癌患者术后生存率 另一些研究探索了肌少症与肺癌患者术后生存率的关系。Deng等[18]就肌少症对NSCLC术后患者预后的影响进行系统评价，纳入原始研究6项，meta分析结果显示合并肌少症的NSCLC患者5年总生存率较对照组显著下降(61.1% vs 74.2%;P=0.008)，肌少症是NSCLC患者总生存期缩短的独立预测因子(HR=2.85,P<0.001)。随后，Kawaguchi等[19]回顾性分析老年NSCLC术后患者173例，结果发现肌少症患者5年生存率较对照组显著下降(26.5%vs66.3%;P<0.001)。Sun等[20]研究结果也与前者一致，多因素Cox回归分析显示肌少症是患者总生存期缩短的独立预测因子(HR=2.09,P=0.009)。随后该课题组就该研究人群重新定义肌少症(基于呼吸肌力和胸部骨骼肌量)，结果与之前一致[21]。Tanaka等[22]研究同样证实此观点。

然而，另一项纳入老年NSCLC术后患者259例的回顾性研究显示，肌少症与患者总生存率(P=0.541)及无复发生存率无关(P=0.803)，但肌少症患者的骨骼肌量下降是患者术后总生存期缩短的独立预测因子(HR=3.69,P=0.004)[23]。肌少症与肺癌患者术后生存率的关系有待设计良好的前瞻性队列研究证实。

2.3肌少症与晚期肺癌患者预后相关 肌少症在晚期肺癌患者中的患病率高达74%[24]。Shiroyama等[25]回顾性分析接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期NSCLC患者42例，肌少症在晚期NSCLC患者患病率较高约52.4%，是晚期NSCLC患者无进展生存期(PFS)缩短的预测因子(HR=2.83,P=0.004)。另一项研究在接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期NSCLC患者也得到一致的实验结果[26]。

3 肺癌治疗措施可能影响骨骼肌量

肺癌的各种治疗措施也可能影响患者的骨骼肌量。Takamori等[27]回顾性分析2018年早期NSCLC患者101例手术前后T12椎旁肌指数(12ththoracic vertebra paravertebral muscle mass index, T12 PMI)变化情况，男性患者术后T12PMI显著下降(12.33 cm2/m2vs11.34 cm2/m2，P=0.047)，女性患者手术后T12PMI也有所下降，但差异无统计学意义，多因素Cox回归分析显示，术后骨骼肌量减少是NSCLC患者总生存期和无病生存期(DFS)缩短的独立预测因子(总生存期:HR2.88,P=0.010；DFS:HR3.82;P=0.007)。2019年该课题组在另一项样本量更大的研究纳入采用不同手术方式治疗的NSCLC患者204例再次验证了上述结果[13]。

化疗是治疗晚期肺癌的常用手段。姑息性化疗后晚期NSCLC患者的SMA较化疗前减少4.6 cm2

(P<0.002)，SMA减少与患者预后密切相关(HR=3.6,P=0.040)[24]。Jang等[28]在一项系统评价中纳入了14项原始研究(肺癌研究占比最多，共3项研究为肺癌研究数据)，分析肿瘤患者化疗后骨骼肌量的变化情况，meta分析结果显示化疗后患者SMI减少2.72 cm2/m2(P<0.01)，且男性SMI减少是女性的1.6倍。此外，在接受放化疗治疗的早期NSCLC患者也有类似发现，接受CRT治疗4周后患者L3 SMA较前减少6.4 cm2(P<0.001)，接受放化疗治疗3个月后患者L3 SMA较化疗前减少6.6 cm2(P<0.01)[29]，该研究提示放化疗治疗早期即对NSCLC患者的骨骼肌量产生影响。

此外，Kakinuma等[30]比较化疗和分子靶向治疗对晚期NSCLC患者骨骼肌量的影响，结果显示接受化疗和分子靶向治疗后患者骨骼肌量均显著下降，但接受化疗较分子靶向治疗的患者骨骼肌量下降更显著(P<0.05)。另有研究发现分子靶向药物司美替尼、伊马替尼和凡德他尼可能增加肿瘤患者骨骼肌量，改善肌少症临床表型，其机制可能与抑制腺苷-二磷酸核糖聚合酶通路有关[31]。

综上所述，现有证据显示肌少症在肺癌患者中具有较高患病率，肌少症可能与早期肺癌患者术后并发症相关，显著影响患者术后生存时间，还影响接受放化疗治疗晚期肺癌患者的预后。此外，肺癌治疗措施(放疗或化疗)本身也可能导致骨骼肌量减少。分子靶向治疗对肺癌患者骨骼肌量的影响尚存争议。值得注意的是，当前研究为回顾性分析，证据强度有限。对肿瘤患者而言，肌少症的诊断标准尚存争议，究竟是否需要将肌力和躯体功能下降作为肌少症诊断条件尚需进一步研究。