骨髓增殖性肿瘤恶性转化的治疗选择

周妍，张宇，金坷婷，洪子睿，林陈珺，陈均法，项静静，朱妮，王康，沈建平

作者单位： 310006 杭州，浙江中医药大学附属第一医院

原发性血小板增多症（ET）、真性红细胞增多症（PV）和原发性骨髓纤维化（PMF）是BCR-ABL 阴性骨髓增生性肿瘤（MPN）的经典亚型，其骨髓表现为骨髓增生活跃、巨核细胞异型性及不同程度的网状纤维和胶原纤维增生[1]。MPN具有发展为急性髓系白血病（AML）的内在风险。当外周血和/或骨髓原始细胞≥20%时，称之为MPN急变期（MPNBP）。MPN-BP 患者的预后较差，特别是与新发AML患者相比，总体生存期（OS）为2 ～6 个月[2]。目前，除了同种异体干细胞移植（ASCT），没有任何疗法证实可显著延长生存期和/或获得血液学缓解。本文介绍MPN-BP发生恶性转化可能的危险因素，并着重综述有望改善这类疾病的不良预后的治疗手段。

1 危险因素

1.1 生物危险因素 MPN-BP 发生白血病转化的具体机制尚不清楚，但包括JAK2、MPL、CALR、TET2、ASXL1、IDH、CBL、IKZF1、LNK 和EZH2 在内的体细胞突变被认为与之相关，尤其是第14 外显子上的JAK2 617F突变，被认为与预后显著相关[3]。驱动程序突变也影响着白血病转化的风险。大多数患者存在JAK2、CALR 和MPL 这3 种驱动程序突变之一，在一项随访826 例梅奥诊所患者和755 例意大利患者的大型研究中发现，在PMF中CALR突变预后最好，三重阴性突变（即无JAK2，CALR或MPL 突变）的无白血病存活率（LFS）最差。此外，CALR 患者突变的平均生存期为16 年，而三阴性突变患者的平均生存期仅为2.3 年[4]。MPN-BP 的发生也可能受其他因素及复杂基因突变的影响。尽管MPN-BP 是AML 的同义词，但在分子生物学上两者存在显著差异。涉及JAK2、MPL、CALR、TET2、ASXL1及IDH 突变的在MPN-BP 中更常见，而N/KRAS、DNMT3a、NPM1 和FLT3 突变则在新发AML 中更为常见[5]。最近一项研究高通量测序分析了143例MPN患者的连续样本，结果显示大多数突变已存在于既往MPN的诊断中，随访中仅获得了很少的其他突变[6]。这可能提示大多数突变在既往MPN慢性期已存在，通过复杂的扩增增殖实现了MPN-BP的转化。

1.2 临床危险因素 白血病转化率因MPN 亚型而异。在欧洲的研究报告中，白血病转化率在PMF 中最高，10 年间为10%～20%；其次是PV 及ET，分别为4%及1%[7]。而在最新一份亚洲研究报告中确定并分析了2008―2016 年在韩国新诊断的7 454 例MPN 患者，结果表明8 年间PMF、PV、ET 的转化率分别为21.4%、1.7%及3.6%[8]。两项研究结果之间的差异性可能是因为一部分从ET演变而来的MPN-BP患者实际上将被诊断为PMF前期，但西方和亚洲受试者都需要对该现象行进一步的遗传学分析。许多回顾性研究表明高龄、暴露于细胞减少性疗法[如苯丁酸氮芥、白消安及放射性磷（P32）]、促红细胞生成药物（如促红细胞生成素和达那唑）的应用以及外科手术（如脾切除术）都会增加白血病转化的风险[6]。羟基脲使用的相关风险仍是目前争论的焦点，有研究显示接受羟基脲治疗的患者中AML/MDS 的发生率高于预期[9]。目前尚不清楚这是否是疾病的自然进程，或者是羟基脲与MPN-BP之间存在着时间上的依赖性。但许多重要的回顾性研究并不支持羟基脲的致白血病作用[10]，但在没有前瞻性研究证据支持下，仍须控制羟基脲的使用。

2 治疗

MPN-BP患者的中位生存期为2 ～6 个月，标准诱导化疗可将总生存期延长3.9 ～5 个月[2]。同种异体干细胞移植（ASCT）是目前最好的治疗选择。但ASCT 前期需要进行密集的化疗以减轻肿瘤负荷，使其符合移植条件；而大多数患者由于年龄大、合并症多及行为状态差等原因，最终接受移植的患者不到10%[11]。只有那些缓解或恢复为慢性期MPN 继之予以ASCT 的患者才能得到长期生存获益，而那些不适合ASCT 的患者则建议接受支持治疗及诱导化疗，从而延长生存时间。

2.1 支持治疗 接受支持治疗的原因主要包括：年龄较大、重大合并症及缺乏同种异体干细胞移植的供体等。支持治疗包括抗生素的应用、红细胞和/或血小板输注、细胞因子应用等；然而接受支持治疗的患者大多预后较差。

2.2 诱导化疗

2.2.1 地西他滨（DAC） DAC 是被脱氧胞苷激酶激活的S 期特异性药物。一旦被该酶激活，DAC就会生成一个嘧啶类似物，该嘧啶类似物整合到DNA 中，导致对DNA甲基转移酶的不可逆抑制[12]。即使作为单药治疗，DAC也具有良好的反应，一项低剂量的II期研究结果显示，DAC 治疗的总缓解率为37%[13]，它使整体生存时间延长了9 个月。考虑到许多MPN-BP患者年龄较大，且DAC的骨髓抑制作用较强，通常建议较低剂量的给药方式，且化疗后需要输注血小板及红细胞以顺利度过抑制期。

芦可替尼和DAC的组合已在MPNBP的JAK2 V617F+/P5―的小鼠模型中显示出协同的抗肿瘤活性[6]。芦可替尼是一种选择性酪氨酸激酶-Janus 激酶（JAK）抑制剂，可以结合到JAK1 和JA2K激酶上，抑制JAK-STAT的信号通路，从而起到调整下游的细胞增殖的作用[14]。在一项多中心I 期剂量递增试验中，芦可替尼联合DAC 的总缓解率为53%，且绝大多数患者能够耐受最大剂量为50 mg bid 的芦可替尼与固定剂量DAC 联用治疗方案[15]。目前正在进行DAC 与芦可替尼联合的II 期试验，拟通过降低剂量，延长给药时间的方式进一步降低此方案的潜在毒性，并改善患者的治疗耐受性，甚至以此为基础，添加新的靶向药物来提高疗效。

2.2.2 阿扎胞苷（AZA） AZA 是一种嘧啶核苷类似物，可同时作用于DNA和RNA，它过与DNA和RNA结合，产生细胞毒性和特异性细胞周期抑制作用[16]。在一组发展为AML 或MDS 的MPN 患者中评估AZA 的疗效，显示完全缓解（CR）率为24%，总缓解率（ORR）为52%，中位缓解期为9 个月[17]。对于年龄较大，合并症较多不适合ASCT 的老年患者，AZA 的疗效可能优于支持治疗及DAC 方案。

2.3 新药物疗法

2.3.1 BET蛋白抑制剂和靶向蛋白水解的嵌合体（PROTAC） BET蛋白家族是一类能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸（KAc）的保守蛋白结构域，它们的抑制剂（BETis）能够诱导活性的细胞凋亡和抑制生长。BETis 通过诱导活性的细胞凋亡和抑制生长，从而起到了对MPN 后AML 细胞的杀伤作用[18]。同一研究也描述了BETis或PROTAC与JAK抑制剂的协同杀伤作用（对JAK 敏感的MPN blast 祖细胞），但仍需更多的临床试验探索这种药物联合疗法在MPN-BP患者中的体内疗效。

2.3.2 CPX-351 CPX-351 是阿糖胞苷和柔红霉素的脂质体制剂，它们以固定的5∶1 摩尔比封装。这种新配方能够克服某些耐药机制，例如P-糖蛋白外排和其他的首过代谢等；从而延长药物的半衰期，使其在骨髓中持续暴露于白血病细胞[19]。在CPX-351 的一项III 期临床试验中，309 例老年继发性AML（60～75 岁）患者被随机分组，153 例接受CPX-351 治疗，156 例接受标准DA方案治疗，发现接受CPX-351治疗的患者CR率更高（47.7% 33.3%=0.016）。OS更长（9.56 5.95=0.003）[20]。这些临床数据支持CPX-351 用于高危/继发性AML 的初始治疗。目前它已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于治疗新诊断的高危AML 或伴有骨髓增生异常相关变化（AML-MRC）的AML[21]。CPX-351 可能会成为60 ～75岁MPN-BP 患者可以耐受的最佳方案，由于仅涉及60 ～75 岁的患者，在60 岁以下及75 岁以上患者中的使用有待进一步的研究。

2.3.3 组蛋白脱乙酰酶抑制剂（HDACi）

小型研究显示组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（包括LBH589）能抑制包括STAT 在内的信号通路，从而对MPN-BP 患者产生治疗作用[22]。

3 结论

MPN 具有发展为急性髓系白血病的内在风险，以生物学研究为突破口进一步确定预测治疗反应的基因谱，明确突变事件的致病作用，以确定新的治疗靶点。由于缺乏可行的治疗选择，MPN患者进入白血病期的预后较差，除ASCT以外，常规治疗效果有限，当前正在研究的药物联合疗法及新药已在小部分患者中显示出了良好的疗效，但因为能够纳入临床试验的患者较少，多中心、前瞻性的研究开展较为困难，仍需鼓励患者积极参加临床试验。希望MPN-BP 患者在所有阶段的治疗和结局都会有所改善。