心脏瓣膜病介入治疗的现状和未来*

陈茂 李侨 熊恬园

(四川大学华西医院心脏内科，四川 成都 610041)

心脏瓣膜病是一种常见的心脏疾病，一旦出现症状，尤其是合并心功能不全时，预后极差。瓣膜病病因众多，包括器质性因素如遗传、感染、免疫、退变等，以及功能性因素；同时，不同位置的瓣膜(主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣或/和肺动脉瓣)病变、不同的功能障碍(狭窄或/和关闭不全)、患者不同的年龄以及不同的地域，其瓣膜病病因均可能有所差异。随着全球人口的老龄化，高龄瓣膜病患者日益增多，退行性病变以及功能性病变是高龄瓣膜病患者的主要病因。既往外科修复和置换是瓣膜病主要的有效治疗手段，但是对于这部分人群，往往由于手术风险巨大，而不能获得外科手术机会，因此瓣膜病介入治疗逐渐受到关注和发展。伴随着介入治疗手段的迅速改进，介入医师经验的积累，以及越来越多高水平临床研究的证据支持，瓣膜病介入治疗的适用人群快速扩展，指南的推荐级别也愈来愈高。本文就心脏瓣膜病介入治疗的国际、国内发展现状做一述评，并对其在国内的未来发展做一展望。

1 瓣膜病介入治疗的国际现状

2002年法国医师Alain Cribier完成了第一例经导管主动脉瓣植入术(Transcatheter aortic valve implantation,TAVI)，开启了瓣膜病介入治疗发展的新征程[1]。通过18年的努力，TAVI领域在以下几个方面取得了骄人成绩：①器械的优化。第一代瓣膜(SAPIEN、CoreValve)已证实了TAVI治疗的有效性和安全性，现在的第二、三代瓣膜(SAPIEN XT、SAPIEN 3、Evolut R、Evolut Pro、Lotus)，在可回收、可重新定位功能、防瓣周漏裙边、径向支撑力等方面有所改进，进一步提升了TAVI成功率，减少了不良事件发生率。同时，通过减小输送系统外径降低了血管路径出血并发症，可调弯的输送系统增加了器械的通过性以避免损伤主动脉弓，应用新型脑保护装置减少了脑栓塞的发生几率。②植入路径的优化。在应用开初，一部分患者需经心尖路径TAVI，通过输送系统和血管闭合装置的改进和优化，目前超过95%的患者通过血管路径(主要是经股动脉路径)进行TAVI治疗，进一步减小了治疗的有创程度。③大量临床证据的获得。从最早的随机对照研究(PARTENER-1A、B和CoreValve High Risk)证实了TAVI治疗对外科换瓣禁忌和高风险患者应用的有效性[2-3]，进一步的PARTENER-2和SURTAVI研究也证明了对于外科换瓣中等风险度的患者，经血管路径TAVI在安全性及有效性上不劣于、甚至优于外科换瓣手术[4-5]。针对外科换瓣手术低风险的患者，2019年美国心脏病学会年会(ACC2019)上公布的PARTENER-3研究结果显示，相较于外科换瓣手术，经股动脉TAVI(S3)减少临床复合终点事件(死亡、致残性中风和再入院率)相对危险度46%[6]。另一项Evolut Low Risk Trail显示，经股动脉TAVI(Evolut R)不劣于外科换瓣手术[临床复合终点事件(死亡和致残性中风)发生率5.3%(TAVI)vs6.7%(外科换瓣手术)][7]。基于此，对有症状、存在外科换瓣禁忌或高风险的重度主动脉瓣狭窄患者，美国和欧洲指南推荐TAVI为Ⅰ类适应证。对于外科换瓣手术中等风险患者，2017年美国心脏协会和美国心脏病学会(AHA/ACC)指南推荐TAVI为Ⅱa类适应证，同年的欧洲心脏病学会和欧洲心胸外科学会(ESC/EACT)指南推荐TAVI为I类适应证[8-9]。基于PARTENER-3和Evolut Low Risk Trail的研究结果，相信近期的美国和欧洲指南也会调整TAVI对外科换瓣手术低风险患者的推荐级别。因此，TAVI治疗已成为有症状的重度主动脉瓣狭窄患者的主流治疗方式，迄今全球已完成TAVI治疗超过50万例，而且每年增加例数呈直线上升。基于各国注册研究的数据也进一步验证了TAVI治疗的有效性和安全性。④TAVI相关新技术的发展。为了进一步简化TAVI手术、减少TAVI手术并发症的发生，越来越多的新技术、新研究随之产生。左室导丝快速起搏技术能够进行有效地心室起搏的同时，降低TAVI手术时间，成为了简化TAVI流程中的重要环节[10]。针对TAVI手术中冠脉堵塞风险较高的患者，BASILICA技术带来了新的解决方案，通过通电导丝切割原有瓣叶或外科生物瓣瓣叶的方式，以避免冠脉堵塞的发生。多中心临床研究也证实了BASILICA技术的安全性及有效性[11]。既往常通过术后动态心电图监测的方式确定患者是否存在传导阻滞，并最终决定是否需要安置心脏永久起搏器。一项临床研究[12]显示，TAVI术后使用右房快速起搏时频率达到每分钟120～170次可出现文氏传导阻滞，低于该频率即出现文氏传导阻滞是术后需要安置永久起搏器的预测因素。器械的优化、手术方式的改进以及新技术的诞生共同促进着TAVI技术更加安全、高效，这为患者带来了福音。

近年来针对二尖瓣关闭不全，经导管二尖瓣介入治疗同样发展迅速，尤其是经导管二尖瓣修复，针对二尖瓣的不同组成部分(瓣叶、腱索、乳头肌、瓣环)，以及不同的发生机制(器质性和功能性)，涌现出一系列不同的治疗措施，例如瓣叶缘对缘对合术、直接/间接瓣环成形术、腱索植入术、左心室成形术等。对于器质性二尖瓣关闭不全非外科禁忌的患者，经导管二尖瓣修复术尚未显示出比外科修复更好的治疗效果。而功能性二尖瓣关闭不全的患者，由于往往合并心功能不全等情况，外科修复效果不佳或不能耐受。近期的COAPT研究[13]显示，对于非终末期心衰、二级预防优化治疗(如药物、心室再同步等)效果不佳的患者，基于瓣叶缘对缘对合术的MitraClip可明显降低患者的死亡率和再入院率。对于外科二尖瓣生物瓣置换后瓣膜毁损、外科二尖瓣瓣环修复后复发关闭不全、以及二尖瓣严重钙化的患者，小样本研究[14]显示可采用TAVI瓣膜进行经导管二尖瓣置换术。除此之外，众多的经导管二尖瓣置换产品正在研发和应用研究中，但尚未取得突破性的临床研究结果。

对于严重肺动脉瓣关闭不全，尤其是复杂先心外科右室流出道成形术后合并严重肺动脉瓣关闭不全的患者，可通过经导管肺动脉瓣植入术进行有效治疗[15]。其中，国外研究[15]显示，对于伴有狭窄或右室流出道管道修复术后的患者可以采用SAPIEN瓣膜或Melody瓣膜进行肺动脉瓣植入。但是对于跨瓣补片的患者，由于右室流出道内径较大，上述瓣膜无法用于该类患者；而近期的研究[16]结果显示，我国具有自主知识产权的Venus P-Valve瓣膜可有效地治疗这部分患者。而对于目前尚无有效治疗手段的严重三尖瓣关闭不全的治疗，近来也出现了快速发展，围绕三尖瓣不同组成部分(瓣叶、腱索、乳头肌、瓣环)的经导管三尖瓣修复术措施，以及经导管三尖瓣原位或异位(上/下腔静脉)植入术，也正在研发和临床应用研究中。

2 瓣膜病介入治疗的国内现状

2010年葛均波院士在上海完成了中国国内的第一例TAVI治疗病例，开启了TAVI在中国的应用和发展进程[17]。迄今中国TAVI总例数已超过五千例，而75岁以上人群中属于外科换瓣手术禁忌或高风险的患者据估计近四十万，这类患者都是明确的TAVI适用人群，因此与发达国家相比，中国的TAVI开展力度远远不够。在10年的发展中，TAVI在中国也取得了长足的进步，尤其是针对特殊解剖特点的TAVI技术，以及TAVI瓣膜的自主创新方面，都取得了一定的成绩，并受到了国际学术界的关注和认可。

2.1 针对特殊解剖TAVI技术的优化 主动脉瓣二叶畸形(二叶瓣)是一种较为常见的先天心脏结构异常(总人群发生率0.5%～1%)，与三叶瓣相比，二叶瓣往往较早发生瓣膜狭窄或关闭不全。与西方国家相比，中国TAVI患者年龄相对较轻，这一原因造成了中国TAVI患者中二叶瓣构成比明显高于西方国家。二叶瓣由于独特的解剖特点将增加TAVI技术应用的难度，曾被列为TAVI的相对禁忌证。通过临床实践，针对该类患者，国内几大中心提出了各自的技术方法，尽管命名上有差异，其根本都在于大部分狭窄的二叶瓣瓣叶+瓣环复合体呈锥体样立体结构(瓣口尺寸<瓣环尺寸)，不同于三叶瓣柱状结构，所以瓣膜支架在二叶瓣主动脉根部的锚定部位并非主动脉瓣瓣环，而是瓣环上方的结构(瓣环上4～6 mm)，因此二叶瓣患者TAVI时应综合考虑主动脉瓣瓣环和瓣环上结构来进行TAVI瓣膜尺寸的选择，这就是由加拿大学者Nicolo Piazza和我们联合提出的Supra-Annular Sizing的基本原理[18-19]。在国内外学者的共同努力下，TAVI治疗在二叶瓣患者应用的有效性和安全性已逐渐得到认可。同时，前文提到的BASILICA技术可通过将瓣叶撕裂的方式得到类似三叶瓣的解剖结构，使得植入的TAVI瓣膜得到更加充分的扩张，但其安全性及有效性尚需更多研究支持。与西方国家患者相比，中国退行性主动脉瓣狭窄患者的钙化程度明显较重，较多时候会限制植入瓣膜支架扩张的程度，增加瓣周漏发生的风险，而通过瓣膜尺寸的优化选择、优化瓣膜支架支撑力、以及防瓣周漏设计等措施，已明显改善这类患者TAVI治疗的效果。除了改善器械本身，如何改变病变本身的性质也成为了学者关注的话题。AorticLab钙化清除技术尝试通过超声空化效应以减轻瓣膜钙化负荷，达到恢复瓣膜功能的效果，同时为严重钙化的主动脉瓣狭窄患者优化手术方案。风湿性心瓣膜损害在中国并不少见，而在主动脉瓣，风湿性损害表现为钙化较轻、瓣膜增厚型的主动脉瓣狭窄，该类患者也曾被视为TAVI治疗的相对禁忌证。通过对该类患者TAVI治疗病例的累积分析，我国学者发现TAVI能够有效、安全地应用于此类患者[20]。

2.2 中国瓣膜自主创新 目前中国大陆地区已使用过7种不同品牌的TAVI瓣膜，其中四种国产瓣膜，包括三种经血管TAVI瓣膜(Venus A-Valve、VitaFlow、TaurusOne)，以及一种经心尖TAVI瓣膜(J-valve)。在所有瓣膜中，目前Venus-A、J-valve及VitaFlow瓣膜已先后获得中国食品药品监督管理局(CFDA)批准上市。针对中国患者特殊的解剖特点，国产瓣膜分别进行了优化径向支撑力、防瓣周漏等设计，使其更适用于中国人群，并取得了良好的治疗效果。此外，中国企业也在瓣膜的原始创新方面做了大量工作，比如预装载干瓣Venibri的研发，并由中国医师团队全球首例应用于临床[21]。

尽管风湿性二尖瓣狭窄的发生率明显降低，但中国仍有不少的风湿性二尖瓣狭窄患者，而经导管二尖瓣球囊成形术的治疗效果已获公认，该项技术仍是目前单纯风湿性二尖瓣狭窄的主流治疗方式之一。在二尖瓣关闭不全的介入治疗方面，中国企业和医师团队在做了一系列的自主创新工作，比如基于瓣叶缘对缘对合修复理论的ValveClamp及DragonFly，具有腱索植入术和瓣叶缘对缘对合术双重功能设计的MitralStitch，这几个经导管二尖瓣修复方式已开始正式临床研究，经导管二尖瓣置换术瓣膜Mi-thos也进行了临床研究应用。对于严重的肺动脉瓣关闭不全，具有自主知识产权的国产Venus P-Valve瓣膜已完成国内和欧洲研究，等待CFDA批准和CE认证。对于重度三尖瓣关闭不全，国产瓣膜LuX-Valve瓣膜也已进入临床研究应用。

3 我国瓣膜病介入治疗的未来发展

未来的TAVI治疗可能在以下方面取得进一步进展：①扩展适应证。如通过大型研究，进一步明确二叶瓣、单纯主动脉瓣关闭不全和外科生物瓣膜毁损后TAVI治疗的有效性和安全性。②优化TAVI治疗效果。尤其是进一步减少中风、瓣周漏、严重传导阻滞的发生率，证实和改善TAVI生物瓣膜的耐久性。③证实年轻患者TAVI治疗的有效性。尤其是在瓣膜长期耐久性改善和明确后，TAVI治疗年龄极有可能向更加年轻化发展。二尖瓣关闭不全介入治疗可能的发展方向：①经导管二尖瓣修复术复合应用。由于二尖瓣关闭不全的复杂性，可能牵涉多个二尖瓣组成结构，将针对不同结构、作用机制不同的修复技术整合应用，有可能进一步提升经导管二尖瓣修复的有效性。②经导管二尖瓣置换术有效性、安全性和耐久性的认证。③经导管二尖瓣修复术和置换术治疗效果的对比。

4 小结与启示

随着高龄瓣膜病患者的日益增多，瓣膜病介入治疗的需求也逐渐增大，尽管中国的瓣膜病介入治疗开展相对较晚，但发展迅猛，尤为难得的是近年来中国医师和企业开始了一系列技术和器械自主创新，并取得了较好的成果，已在国际上具备了一定的学术影响。因此，随着器械的更新进步，技术的发展成熟，人才的储备和成长，相信瓣膜病介入治疗在我国将有一个光明的未来。