体外膜肺氧合相关中枢神经系统并发症及防治策略

苗明月 张琳琳 周建新

(首都医科大学附属北京天坛医院重症医学科,北京 100070)

体外膜肺氧合(extra corporeal membrane oxygenation, ECMO)是针对具有潜在可逆性心脏或呼吸衰竭等危重患者在采用传统疗法无效的情况下，对其提供呼吸和循环支持[1]。2002年至2012年美国患有严重心肺衰竭或心脏骤停的成年患者使用ECMO的人数增加了十倍以上[2]；2021年的一项研究[3]表明，韩国使用ECMO治疗的比例从2005年的每10万人4例持续增加到2018年的每10万人67.4例，其中ECMO治疗急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)或呼吸衰竭的比例从2005年至2008年的2.5%增至2016年至2018年的14.5%。自2009年甲型H1N1流感大流行以来，全世界实施ECMO的数量以及实施ECMO的单位都呈明显增加趋势[4]。近年来，ECMO已被用于越来越多的疾病，包括2019年新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引起的严重呼吸或心力衰竭，有学者[5]强烈建议对继发于COVID-19的严重肺损伤患者应用ECMO。在这样的趋势背景下，ECMO相关中枢神经系统并发症引起学者的更多关注，与之相关的研究逐渐增多，文献报道数量也呈现增加趋势。本文主要从ECMO相关中枢神经系统并发症的流行病学、神经功能监测、预防和处理策略三个方面来论述。

1 ECMO相关中枢神经系统并发症的流行病学

目前ECMO相关中枢神经系统并发症主要表现为缺血性卒中、脑出血、癫痫、全脑缺血-缺血缺氧性脑病、脑死亡这5种类型，其确切患病率目前尚不清楚。2018年的一篇系统评价[6]介绍了ECMO相关脑损伤流行病学的情况，共纳入44篇ECMO相关研究，纳入的总病例数超过3万例，结果表明总体神经系统并发症发生率为13%, 除全脑缺血-缺血缺氧性脑病以及脑死亡这两类可能不一定是直接由ECMO所造成的脑损伤外，缺血性卒中、脑出血以及癫痫的发生率为9%。2020年的一篇系统评价[7]纳入78项研究共计5万余例病例，27%的患者至少存在一种类型的神经系统并发症，其中缺血缺氧性脑病占23%,17%为脑死亡，缺血性卒中、癫痫和脑出血的发生率分别为6%、6%、4%。

对不同患者应用不同ECMO模式，所导致的神经系统并发症亦不相同。有研究[6]表明，与静脉-静脉体外肺膜氧合(venous venous extra corporeal membrane oxygenation, VV-ECMO)相比，静脉-动脉体外肺膜氧合(venous arterial extracorporeal membrane oxygenation, VA-ECMO)更容易出现神经系统并发症，VA-ECMO的神经系统并发症的发生率是15%，而VV-ECMO为10%。2020年一项研究[8]证实在VA-ECMO和 VV-ECMO之间脑损伤的发生率存在差异，且 VA-ECMO的脑损伤发生率明显高于VV-ECMO。

虽然现有研究之间报道的神经系统并发症发生率差异较大[9]，但可看出发生神经系统并发症的患者的病死率明显高于未发生者[83%(54%，100%)vs42% (24%,55%);P<0.001]。在不同类型神经系统并发症中，脑出血组患者病死率为96%、缺血性卒中组的病死率为84%。由此可见，一旦发生神经系统并发症，尤其是脑出血和缺血性卒中，患者的病死率将明显升高。这提示医生应高度重视ECMO过程中的神经系统并发症，尤其是脑出血和缺血性脑卒中，同时有必要更深入研究ECMO所致急性脑损伤的发生机制、时机和有效监测方法。

ECMO后的高病死率主要是由ECMO后发生的脑损伤或潜在的难治性心肺功能不全引起的。各类型中枢神经系统并发症的危险因素，主要有高龄、女性、长程机械通气、应用抗凝药物、肌松药物、低血糖及ECMO前心脏骤停、血小板减少症等。 有研究[6]显示全脑缺血-缺血缺氧性损伤可能不一定是和ECMO直接相关，在体外心肺复苏术(external cardiopulmonary resuscitation, ECPR)应用逐渐增加的背景下，全脑缺血缺氧性损伤可能与心搏骤停相关。一篇关于成人ECMO急性脑损伤的尸检研究[10]也证实了这一观点,该研究共纳入25例尸检患者，其中22例应用VA-ECMO、3例应用VV-ECMO，应用 VA-ECMO最常见的原因依次为心源性休克(59%)、心脏骤停(41%)， 其中68%的患者合并急性脑损伤。这表明，心源性休克和心搏骤停有可能是导致ECMO相关急性脑损伤的重要因素。

根据一项对4 522例VA-ECMO患者的研究[11]，年龄较大、使用肌松药物、ECMO后合并低血糖及ECMO前心脏骤停均与神经系统并发症有关。2018年有研究者[6]对ECMO相关并发症的危险因素进行分析，提示颅内出血的危险因素有女性患者、长时间机械通气和ECMO辅助、需要血液透析治疗、血肌酐>2.6 mg/dL、应用肝素、血小板减少症、低纤维蛋白原血症；脑梗死的危险因素为ECMO辅助前乳酸>10 mmol/L。如果VA-ECMO用于合并严重低氧型呼吸衰竭的患者，可能会出现交感神经系统单侧功能障碍进而引起面部自主神经障碍综合征即丑角综合征[12]，这是由于来自ECMO循环的逆行氧合血和来自体循环的顺行脱氧血之间的竞争性流动，导致可能出现不同程度的缺氧[8]，进而导致全脑的缺氧、诱发全脑缺血-缺血缺氧性脑损伤；同样，VV-ECMO用于救治严重低氧血症患者时，前期的低氧血症可能会通过抑制一氧化氮等物质损害神经元凋亡，诱导神经元的低再生潜力，进而导致脑损伤;在使用ECMO初期，如果患者存在高碳酸血症，在快速纠正高碳酸血症的情况下，由于CO2分压的显著降低进而导致全脑血管收缩，引起脑血流的突然变化，从而导致全脑缺血缺氧性损伤[13]。

针对ECMO相关神经系统并发症的发病率、病死率、危险因素等方面，均有许多报道[6-11]，但以上研究尚有一定的局限性，均尚未给出针对ECMO相关神经系统并发症的相对标准化的流程，如是否需要每日中断镇静、肌松药物等，以及如何进行标准化的神经系统功能评估;目前尚无标准化的评估或监测流程，例如对于常规神经功能监测的时机、次数、方式的选择等；尚未形成更加标准化、个体化的精细策略，这可能导致神经系统并发症的发生率低于临床实践中的实际发生率。目前ECMO导致急性脑损伤的确切患病率尚不清楚，脑损伤的监测通常被延迟[14]，神经系统并发症被低估，这提醒医生在今后的临床实践过程中以及研究中，对实施ECMO的患者应进行标准化神经系统功能监测及评估，进而早期识别并尽早干预。

2 神经功能监测

通过神经功能监测，早期发现神经功能损伤，这可能会影响早期干预并改善脑损伤患者的预后[15]；因此对于应用ECMO的患者，应该建立神经功能标准化监测流程如实施标准化的镇静方案及客观的镇静监测[16]、规范神经系统体格检查(包括对患者意识、肢体、脑干反射及病理征的评估)，对于出现昏迷的患者，要除外麻醉或者一些药物的影响以及内环境紊乱的干扰。近些年来针对ECMO患者无创监测的研究主要集中在脑电监测(electroencephalography, EEG)、经颅超声多普勒(transcranial doppler ultrasound, TCD)、无创脑氧饱和度监测(near infrared spectroscopy, NIRS)、生物标志物等[17]。

2.1 脑电监测

2020年发表的一篇研究[18]显示,早期的脑电图监测对于预测VA-ECMO相关中枢神经系统并发症的发生率有帮助，在VA-ECMO早期进行EEG监测可预测短期结果。恶性脑电图模式，如抑制、周期性放电抑制、爆发抑制等，被认为是预测心脏骤停后患者不良神经预后的有效指标[19]。 Magalhaes等[18]发表的一项前瞻性队列研究结果表明，早期不连续和不活跃的脑电图模式与28 d病死率增加有关。但也有研究[20]显示，虽然集中脑电的特异性较好，但其敏感性不足，因此对于脑电监测，如果是用于预测中枢神经系统并发症造成的不良转归时，要结合其他参数，但是，必须指明的是，在ECMO过程中，癫痫亦有一定的发生率，当使用镇静药物、肌松药物后，临床症状性癫痫可能被掩盖，因此脑电监测有助于诊断患者可能存在的癫痫或是无症状癫痫，且能够指导医生应用抗癫痫药物控制癫痫，进一步改善患者转归[18]。因此对于应用ECMO的患者，应常规进行脑电监测。

2.2 经颅超声多普勒

近些年来，大家逐渐认识到ECMO对患者脑血流的影响，TCD作为监测脑血流变化的一种无创监测手段，也逐渐被大家认可[17, 21]。一项研究[22]表明TCD是诊断脑死亡的一种可靠工具。2020年发表的一项描述性研究[23]前瞻性地纳入接受TCD的机械循环辅助装置患者，包括应用ECMO的患者，研究显示，应用TCD监测患者脑血流的明显变化是可行的，并且具有可重复性。

儿童方面的相关TCD监测研究也在开展，在ECMO尤其是VA-ECMO使用过程中，对脑血流的监测更加必要。2019年的一项队列研究[24]提示，在众多的TCD的监测指标中，搏动指数的增加可能是ECMO对婴儿缺血性损伤的标志，也应该引起医生的注意。总之，在ECMO过程中对脑血流的监测，TCD已经是非常经典的一种无创监测手段。

2.3 无创脑氧饱和度监测

近些年来，NIRS在重症监护病房中引起普遍重视，并且NIRS监测在心脏手术体外循环过程中几乎已成为常规监测[25]，通过NIRS监测，可以发现患者双侧脑氧饱和度的变化[15]。2018年的一项前瞻性研究[26]表明在接受ECMO的患者中，急性脑损伤与NIRS监测记录的去饱和作用频率、持续时间和压力有关，并且监测到随着患者脑氧饱和度下降，出现急性脑损伤的比例逐渐增高。这提示脑氧饱和度是未来ECMO疗法研究中的一个有前途的指标，值得进一步验证。同样在另外一项应用NIRS的研究[27]中，对于脑死亡以及一侧脑梗死的患者，两侧脑氧饱和度的差值明显增加时高度提示患者存在一侧脑损伤，说明在ECMO尤其是VA-ECMO过程中，脑氧饱和度的监测有助于早期发现患者可能出现脑损伤的情况。在儿童的研究[28]中也得出了类似的结果，发现脑氧饱和度降低与近期不良神经系统转归有一定的相关性。

2.4 生物标志物

生物标志物也是无创监测中常用的一种手段，非ECMO所致的脑损伤中也发现了一些特异性的生物标志物。生物标志物是脑组织中存在的一些特征性物质，由于血-脑脊液屏障的破坏进入了外周血，使外周血中该物质浓度升高，而这些物质的浓度在一定程度上标志着脑损伤的严重程度[29-30]。但是对于ECMO过程中的生物标志物，单一生物标志物的研究通常没有得到较好的研究结果，因为ECMO对血液、血细胞的破坏也可能影响到对相关生物标志物的监测和评估。2015年的一项研究[31]针对6种脑损伤相关生物标志物进行综合研究，把脑损伤相关生物标志物的蛋白联合在一起进行综合评估，进而提高预测神经系统功能转归的灵敏度和特异度。

虽然以上无创监测手段都还是一些初步研究，但总而言之，建立规范化的无创多模式神经监测流程有助于脑损伤的早期发现和及时予以适当的干预措施，进而帮助改善患者预后。

3 预防和处理策略

虽然众多关于危险因素的研究[6,8,10-13]都能够发现对于ECMO相关神经系统并发症的一些危险因素，但其中可控制的、可人为干预的危险因素并不多。有研究[6]显示pH降低、低氧血症及凝血障碍等危险因素与急性脑损伤有关。2020年的一项研究[32]旨在确定接受VA-ECMO的患者中缺血性卒中和脑出血的可干预和不可干预的危险因素，对于缺血性卒中，可干预的危险因素包括在应用ECMO的最初24 h内，是否有高氧的情况存在以及ECMO管路是否出现故障；但对于脑出血患者，没有发现可干预的危险因素。

对于在ECMO过程中发生脑损伤的患者，目前的处理方法主要依靠内科手段。在ECMO过程中，镇痛、镇静是一项必要的治疗措施，但目前针对ECMO过程中镇痛、镇静药物的选择缺乏足够的循证医学证据，芬太尼的清除率高，可能是ECMO过程中镇痛的首选药物[33]，而吗啡可能是更好的选择。对于镇静药物的选择，目前常用的丙泊酚和右美托嘧啶，由于它们具有高脂溶性和蛋白结合率，并不太适合于在ECMO过程中应用，而咪达唑仑虽然可能与患者谵妄有一定相关性，但对于应用ECMO的患者，可能咪达唑仑是更加被推荐的一种选择[34]。

总之，ECMO并发中枢神经系统并发症是导致严重不良转归的重要危险因素，在临床实际的处理过程中，也已经发现如果患者在ECMO过程中发生中枢神经系统并发症，对患者而言将是灾难性的打击。因此，有必要建立程序化的神经系统功能评估和监测，对ECMO相关神经系统并发症能够尽早识别、及时处理，目前对其尚无准确的、标准化的监测、评估及防治流程，这或许将是今后的研究重点。