非酒精性脂肪肝病的发病机制及防治研究

何卓俊，朱 琪，2，曾 立，2，肖素平，段 彤

随着经济的快速发展，人们的生活水平得到了很大提高，糖尿病与肥胖患者日益增多[1]，这些患者是非酒精性脂肪性肝病（Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD）的高发人群。NAFLD是指除酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征[2]。NAFLD在全球的发病率为25.24%，其中患病率最高的地区出现在中东地区和南美洲地区，分别达到32%和31%，即使是患病率最低的非洲地区，发病率也达到14%[3]。在过去的20年内，我国的发病率也呈现上升趋势，不同地区人群的统计结果显示NAFLD的发病率为13%～43%，且每年以4%递增[4]。NAFLD最终可能发展成为非酒精性脂肪性肝炎（Non-Alcoholic Steatohepatitis，NASH）、肝硬化甚至肝细胞癌 （Hepatocellular Carcinoma，HCC）[2]。本文总结了近十年来NAFLD发病机制研究和治疗研究中的主要进展，为未来防治NAFLD、促进人类健康生活提供参考。

1 NAFLD的发病机制

1.1 二次打击理论

二次打击理论是上世纪末由Day和James共同提出，是目前大众所接受的有关NAFLD发病机制的流行学说[5]。其核心理念认为，在“二次打击”形成前，肝脏首先会受到脂质代谢紊乱所引起的单纯性脂肪肝的影响，即“一次打击”。胰岛素不能再促进肌肉中葡萄糖摄取，且会抑制肝脏中的糖异生作用，细胞功能下降，导致胰岛素抵抗 （Insulin Resistance，IR）的产生[6]。NAFLD是发生在肝脏外周代谢改变和肝代谢改变交叉路口的动态过程，但在这个过程中肝脂肪变性和IR是相互促进增强的。肝脏在遭受一次打击后，三酰甘油堆积于肝细胞并大量蓄积，继而在炎性因子、氧化应激和内质网应激等共同作用下诱发肝细胞炎症、肝纤维化甚至肝硬化等肝功能障碍，即“二次打击”[7]。Chen[8]等认为由活性氧、肠源性脂多糖和从免疫系统细胞和脂肪组织细胞合成的可溶性介质引起的氧化应激也是造成NAFLD肝脏损伤和疾病进展的主要原因，是造成“二次打击”的重要因素之一。

1.2 环境与遗传表观因素

1.2.1 环境因素

临床研究发现，NAFLD与日常生活起居方式相关。不规律的生活方式包括睡眠不足、运动过少等，均可能引起肝脏负荷过大；此外，长期摄入高脂、高蛋白食物、不吃早餐、临睡前加餐等不良饮食习惯也是导致NAFLD的危险因素[9]。过度摄入肉类食物，将导致体内糖类与外源性三酰甘油增多，从而致使内源性三酰甘油增多而引起肥胖、体脂增加、高脂血症、高血糖以及IR，最终诱发NAFLD[10]。

1.2.2 遗传表观因素

NAFLD的发病率不仅受到生存环境因素影响，还受遗传影响。研究发现，体内、体外自噬均可抑制肝细胞内的脂肪积累，且自噬增强还可以改善肝脏脂肪变性，有利于改善NAFLD[11]。脂联素（Adiponectin，ADPN）是由脂肪细胞产生的一种激素，通过自分泌、旁分泌和内分泌等信号机制作用于多个组织的特定受体，能参与葡萄糖稳态和脂肪酸分解代谢，并能与脂肪细胞间质发生相互作用使肝损伤得到一定改善[12]。Gastaldelli等[13]研究发现，服用降糖药的NAFLD患者，6个月后体内血浆ADPN水平升高，IR得到改善，并提出ADPN的增加与脂肪变性、脂肪坏死以及最重要的纤维坏死的组织学改善有着重要联系。控制饱腹感并维持身体的恒定能量平衡，即在疾病的初始阶段就能阻止肝脏脂肪累积，从而有效预防NAFLD病变[14]。

1.3 炎性因子的影响

日本学者竹原徹郎[15]经实验发现：如果肝细胞受到饱和脂肪酸及其代谢物的伤害，炎性因子就会浸润，促进肝脏与其外周组织产生IR，使胰岛细胞功能受损并引发其糖代谢功能异常；且与内毒素的共同作用下，炎性因子能加快肝细胞炎症和免疫功能受损形成恶性循环，从而参与到NAFLD的发病过程中。目前关注度较高的炎性因子主要是血清白细胞介素6 （Interleukin 6，IL-6）和肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factorα，TNF-α）。Kopp等[16]通过对重症肥胖患者进行研究，将患者手术前后的血浆内IL-6的浓度进行对比，发现患者在体重下降后，其IL-6的含量也明显下降。这代表着IL-6的含量高低在一定程度上影响着NAFLD的发展。Ando等[26]研究发现，TNF-α可抑制胰岛素依赖IRS-1酪氨酸磷酸化和下游信号传导，抑制葡萄糖转运蛋白4（Glucose transporter 4, GLUT4）的移位，并降低GLUT4的表达，从而诱发产生IR并参与NAFLD的发病过程。IL-6和TNF-α可发挥协同作用，促进IR发生[18]。此外，TNF-α还可以通过多种不同方式参与脂质过氧化与氧化应激，诱发肝脏炎性因子的释放，从而导致体内炎症反应失衡，破坏肝脏的正常脂质代谢，使得肝功能受损，从而诱发NAFLD[19]。

1.4 肠道菌群失调

肠道菌群是与宿主协同作用的共生微生物群，肠道菌群主要由细菌、病毒、原生动物、古细菌、真核生物、酵母和寄生虫组成。其中大部分是细菌，且数量庞大，种类繁多，基因组数量多达30万个，被称为“人体第二基因组”[20]。肠道菌群主要通过“肠-肝轴”来对肝脏发挥重要的影响作用，肠道内胆汁酸代谢与肠道通透性的改变对肠道菌群的影响与NAFLD的发展密切相关。

1.4.1 胆汁酸代谢的影响

胆汁酸（bile acid, BA）与其下游的法尼醇X受体（Farnesoid X Receptor，FXR）以及TGR5 （G protein coupled bile acid receptor 5，TGR5）在肝脏的脂质代谢中通过调节脂质平衡、糖代谢等来发挥着重要作用[21]。胆汁酸能调节肝脏内的糖代谢、三酰甘油及胆固醇等恢复至正常[22]。在一项NAFLD模型小鼠试验中，Jiang等[23]发现给高脂饮食的小鼠服用抗生素后能减少肝脏中三酰甘油的积累。褐色脂肪组织和肌肉中TGR5被胆汁酸激活后，可增加能量消耗并减轻因饮食引起的肥胖[24]。激活的TGR5可以下调炎性因子的表达水平，促进脂肪组织和肌肉组织的能量消耗，调节机体免疫等，这对改善NAFLD具有积极作用[25]。肠道微生物也可以加快初级胆汁酸的代谢，产生次级胆汁酸，使胆汁酸类型增加[26]。肠道菌群产生的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可以刺激核因子kB （nuclear factor kappa-B，NF-kB）募集炎症因子，提高机体炎性水平。这些研究说明，通过调节胆汁酸与其控制的受体信号的传导途径来影响肠道菌群有望成为治疗NAFLD的新治疗手段[27]。

1.4.2 肠道通透性的影响

肠道屏障可防止腔内细菌和细菌产生的毒素进入血循环到达肝脏，而肠道菌群及其相关代谢产物可直接透过肠道屏障，诱发肝脏炎症从而促进NAFLD的产生与发展[28]。肠道通透性的增加会使肠道内细菌过度生长，像LPS这样的肝毒性产物也会相应增多，而LPS被肠道吸收后不仅可以影响肝脏炎性，还可因肠道通透性增加导致LPS渗入门静脉血管，从而激活肝脏炎症细胞而增加NAFLD病变的风险。临床研究发现，NAFLD患者肠道通透性与肝脏脂肪变的严重情况呈正相关，同时伴随着炎性因子的上升[29]。

2 NAFLD的治疗

2.1 非药物治疗

NAFLD非药物治疗主要是在生活上的相关举措。一般而言，控制体重、改善饮食方式以及调整生活方式都能预防代谢综合征及NAFLD的发展[30]。适当的有氧运动与间歇性高强度运动能有效减少体内多余脂肪。Hannah等[31]研究发现，NAFLD患者的体重减轻3%～5%，脂肪肝病变的进程减缓；体重减轻5%～7%，可能会出现逆转纤维化的现象。肥胖及糖尿病患者更应该合理规划饮食，调整生活作息，减少热量的摄入，从源头预防NAFLD。

2.2 NAFLD的合成药物治疗

在治疗NAFLD的过程中，由于大多数患者肝组织的改变都是处于单纯性脂肪病变的阶段，治疗的首要任务应该是解决体重超标及改善患者IR；次要目的则是为了避免因“附加打击”而导致NASH和急性肝功能衰竭，同时减少患者的肝脂肪的沉积[32]。目前，临床上针对NAFLD的药物主要有胰岛素增敏剂、保肝药、抗氧化药及降脂药等。

胰岛素增敏剂能有效针对“一次打击”，并提高胰岛素敏感性从而改善IR。二甲双胍、激动剂、噻唑烷二酮类等药物均是目前研究较为热门的药物。二甲双胍是临床上常见的口服双胍类降糖药物，通过减少肝脏内葡萄糖的输出改善IR来降低血糖，具有一定的减肥和调节脂质代谢的作用[33]。但二甲双胍一般不单独用于NAFLD的治疗[34]。二甲双胍虽然不是治疗NAFLD的首要选择，但可有效改善NAFLD或NAFLD合并2型糖尿病患者体重、血脂以及血糖代谢[35]。Sumida等[36]发现，吡格列酮不仅可以改善IR，还可以通过激活PPAR-γ改善NAFLD患者肝脏糖脂代谢、脂肪变性和炎症坏死等。美国肝病学会在2017年NAFLD诊疗指南中推荐了吡格列酮[49]。

保肝类药物一般常用于NAFLD的辅助治疗，不仅可以起到护肝作用，还能抗氧化、抗炎症甚至抗纤维化，且能防止肝病恶变的概率。常见的护肝类药物有多烯磷脂酰胆碱和奥贝胆酸（OCA）等。多烯磷脂酰胆碱具备抗氧化、抗炎症、减少肝细胞损伤甚至凋亡的作用，能有效的针对NAFLD所引起的病理症状，其联合二甲双胍类药物治疗NAFLD以及NASH患者效果明显优于单独使用[38]。OCA是法尼醇X受体（FXR） 激动剂，作为一种合成的亲脂性胆汁酸，能有效减少小鼠的肝脏脂肪变性[39]。

维生素E （Ve）是抗氧化剂，也是一种被证实是治疗NAFLD的较为有效药物之一。临床研究发现，按800 IU/d口服Ve 96周后，血脂生化指标和肝组织病理学变化得到明显改善，这说明Ve对治疗NAFLD与NASH有利[40]。Sanyal等[41]研究发现，按800 IU/d口服Ve 2年，可改善肝脏脂肪变性和炎症损伤。长期使用VE可能会增加前列腺癌和出血性休克的风险，故不可长期使用Ve治疗NASH及NAFLD[42]。

人体内脂肪代谢紊乱是形成NAFLD的重要原因之一，调节脂质代谢、降低血脂也是当下治疗NAFLD较为热门的一个方向[43]。美国肝脏病协会 （AASLD）表示，他汀类药物不会加重NASH患者或NAFLD患者的肝脏负担及造成肝损伤[37]。因此，对于有血脂异常的NAFLD患者则可以使用他汀类药物，但对于失代偿期肝硬化的患者则不能使用[44]。

2.3 NAFLD的天然药物 （中药） 治疗

虽然中医药起步晚，但其具有价格低、不良反应少、多层次治疗等方面的潜力。小檗碱是一种异喹啉生物碱，不仅可改善糖代谢紊乱和肝脏脂肪变性，还可减轻NAFLD合并糖尿病患者的IR，增加胰岛素的敏感性[45]。另外，用于抗氧化的水飞蓟素[46]、降低脂肪沉积的白藜芦醇[47]等天然药物单体，也可通过抑制体内炎性因子的产生来达到治疗NAFLD的目的。

复方中药在NAFLD的治疗过程中也起到了重要作用。李佳等[48]发现，由茵陈、柴胡、延胡索、郁金、金钱草、大黄和当归组成的复方中药茵陈蒿汤可用于治疗高脂饮食诱导的NAFLD大鼠。该复方中药的治疗作用机制可能是通过提高胰岛素的敏感性、改善胰岛素的抵抗。由明杞荷祛脂方在临床上治疗NAFLD上也显示出一定疗效。其通过调节患者血清内异常的LP和ADPN水平，从而改善患者血脂代谢与肝功能，对NAFLD患者有较好的治疗效果[49]。

3 小结与展望

NAFLD是最常见的慢性疾病之一，且发病率随着肥胖与糖尿病患者的增多而逐渐上升，防治刻不容缓。综合目前的相关研究成果来看，预防非遗传型NAFLD的关键在于个人的日常生活状况。健康的生活方式与良好的饮食习惯可以促进脂质代谢。此外，一定强度的体育锻炼可以有效改善NAFLD患者病情，防止病情的进一步恶化。还有研究表明[50]，当机体受到损害，肠道菌群会发生紊乱，肠道会产生大量的炎性反应，降低肠屏障功能，导致肠道里的物质大量涌入肝脏，从而诱导肝脏的免疫炎性反应，使得器官受损。肝脏中产生的胆汁酸可以有效地调节微生物组成和肠道屏障功能，肠道产物也能调节肝脏中胆汁酸的合成和糖脂代谢[20]。天然药物（中药复方）等具有多成分和多作用靶点的特征[51]，开发具有多个作用靶点的天然药物新药，维持健康的肠道菌群组成、促进机体能量代谢，也是防治NAFLD的一种有效途径。