综合老年评估体系对多发性骨髓瘤患者预后价值

杨彤

1.福建医科大学省立临床医学院，福建福州 350001；2.福建省立医院血液内科，福建福州 350001

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种来源于终末分化B 淋巴细胞的恶性肿瘤， 其特征是恶性浆细胞克隆性增生， 骨质破坏和异常免疫球蛋白大量生成，并通过多种机制产生骨痛、贫血、肾功能不全、高钙等一系列症状。多发性骨髓瘤的年发病率为5/10 万，好发于老年男性[1]。 近年来硼替佐米、沙利度胺、来那度胺等新药的临床应用，明显改善了MM 的预后，但老年人基础状态差、合并症多，化疗耐受性低于年轻人，且化疗后毒副反应严重，甚至导致死亡。 因此，如何为老年MM 患者制定适宜的化疗方案显得尤为重要。综合老年评估体系 （comprehensive geriatric assessment，CGA）能从体能、 合并症、 心理等多个方面充分评估老年人状况，在老年很多恶性肿瘤中已得到广泛应用[2]。 现国外有报到老年MM 患者进行CGA 体系评分能明显改善其预后[3-4]，但国内研究较少。 因此，该研究方便选取2015 年1 月—2020 年1 月福建省立医院收治的81 例老年MM 患者，检验CGA 体系在老年MM 中的预后价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便选取福建省立医院收治的老年多发性骨髓瘤患者（年龄≥65 岁）。 其中剔除失访及信息不全（17 例）患者。

1.2 CGA 体系

CGA 体系通过日常生活能力、生活工具使用能力、并发症、智能精神状态、微型营养评估、老年抑郁量表对老年人的功能状态、合并症、认知、心理、营养状态进行评估[5-6]。 该研究采用简易CGA 体系对所有入选患者进行分组。简易CGA 体系包括年龄、工具性日常活动功能（IADL）/日常活动功能（ADL）以及合并症。 按照积分分为适合组、不适合组、虚弱组。 见表1。

表1 综合性老年综合评估体系分组标准

1.3 化疗方案

入院患者根据病情需要选择适合的治疗方案。 根据化疗方案强度分为标准化疗和减弱化疗。 ①标准化疗：BCD （硼替佐米1.3 mg/m2d1、4、8、11+环磷酰胺300 mg/m2d1、4、8、11+地塞米松20 mg d1、2、4、5、8、9、11、12）、BTD （硼替佐米1.3 mg/m2d1、4、8、11+地塞米松15～20 mg d1、2、4、5、8、9、11、12+沙利度胺100～200 mg）、PAD（硼替佐米1.3 mg/m2d1、4、8、11+表柔比星15 mg/m2d1～4+地塞米松20 mg d1、2、4、5、8、9、11、12）、VRD （硼替佐米1.3 mg/m2d1、4、8、11+来那度胺25 mg d1～21+地塞米松20 mg d1、2、4、5、8、9、11、12）、RCD（来那度胺25 mg d1～21+环磷酰胺300 mg/m2d1、8、15+地塞米松40 mg d1、8、15、22） 等。 ②减弱化疗：BCD（硼替佐米、环磷酰胺用法不变，地塞米松减量为5～10 mg d1、2、4、5、8、9、11、12 或硼替佐米改为1 次/周，一共4 次，余不变）、BD（硼替佐米1.3 mg/m2d1、4、8、11+地塞米松 5～20 mg d1、2、4、5、8、9、11、12）、RD（来那度胺25 mg qd/qod d1～21 +地塞米松40 mg d1、8、15、22）或其他两药联合治疗方案。

1.4 评定标准

患者的合并症通过老年疾病累计评估量表（cumulative illness rating scale，CIRS-G）评估[7]，该表从心脏、血管、造血功能或高血压、呼吸系统、眼、耳、鼻、咽、喉、肺、肝脏、肾脏、生殖泌尿系统、肌肉骨骼、神经系统、内分泌代谢和精神心理等14 个方面对患者进行评估。 日常活动能力通过IADL 和ADL 评估[2,8]。 IADL 为工具性日常生活功能评估，从上街购物、外出活动、食物烹调、家务维持、洗衣服、使用电话能力、服用药物、处理财务能力等8 个方面进行评估，8 分为正常，6 ～ 7 分为轻度失能，＜6 分为失能。ADL 为日常生活功能评估，从大小便、修饰、用厕、吃饭、转移、活动、穿衣、上楼梯、洗澡等10 个方面进行评估， 总分100 分，＞60 分生活基本自理，40 ～ 60 分生活需要帮助，＜40 分生活需要很大帮助或完全依赖。 活动能力通过ECOG 积分和Karnofsky积分评估[9]。 ECOG 积分反映患者的一般健康状况及对治疗耐受能力， 分为0 ～ 5 分6 个等级，0 分为完全正常，1 分为能自由走动及从事轻体力活动，2 分为生活自理、但丧失工作能力，3 分为生活仅部分自理，4 分为卧床不起，5 分为死亡。 Karnofsky 积分反映患者的体力状态，总分100 分，100 分为完全正常，＞90 分为能进行正常活动，最低为0 分死亡。 治疗反应参照《多发性骨髓瘤诊治指南》进行疗效评估，分为有效（包括严格意义的完全缓解、完全缓解、非常好的部分缓解、部分缓解、微小缓解、疾病稳定）和复发／进展。 治疗的不良反应通过WHO 标准评估，从血液系统、胃肠道、肺、心脏、神经系统等多个方面进行评估。

1.5 随访

以电话联系为主的方式进行随访。 截止时间至2020 年10 月。 总生存时间（overall survival，OS）定义为从确定诊断到因任何原因死亡的时间。 无进展生存时间（progression-free surviva，PFS）定义为从确定诊断到肿瘤发生进展或死亡的时间。 对于没有发生肿瘤进展或死亡的患者，截止到最后1 次随访。

1.6 统计方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示；计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验；等级资料采用秩和检验。 生存分析运用Kaplan-Meier曲线。 P＜0.05 为差异有统计学意义

2 结果

2.1 CGA 体系分组与一般资料

81 例患者被纳入研究对象，男50 例，女31 例，年龄70 ～ 85 岁，平均（76.00 ± 5.00）岁。根据CGA 体系分为适合组、不适合组、虚弱组，分别为17 例（20.9 %）、21例（25.9 %）和43 例（53.1 %）。 3 组一般资料比较见表2 。 根据CAG 体系分组， 虚弱组的ECOG 评分和Karnofsky 评分与另外两组差异有统计学意义 （P＜0.001）。 其他可能影响预后的因素中，如Durie-Salmon分期、ISS 分期（国际分期）、FISH 检查、贫血、低蛋白血症、肾功能不全、高钙血症等，3 组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 CGA 体系分组与一般资料、疗效及不良反应比较[n(%)]

2.2 CGA 体系分组与疗效评价

适合组、 不适合组、 虚弱组的ORR 分别为88.2%（15/17）、95.2%（20/21）、53.5%（23/43）， 差异有统计学意义（χ2=15.022，P＜0.001）。

2.3 CGA 体系分组与不良反应

在非虚弱组中，大部分患者接受标准化疗方案；虚弱组中，有1/2 的患者接受减弱化疗方案。 不良反应发生以肺部、心血管和神经系统多见表2。除神经系统外，不适合组和虚弱组的不良反应发生率明显高于适合组。 除心血管事件外，其他不良反应3 组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 CGA 体系分组与生存

适合组、 不适合组、 虚弱组的2 年OS 率分别是82.4%（14/17）、81.0%（17/21）、34.9%（15/43），差异有统计学意义（χ2=19.980，P＜0.001）。 见图1；2 年PFS 率分别是52.9%（9/17）、42.9%（9/21）、16.3%（7/43）， 差异有统计学意义（χ2=16.850，P＜0.001）。 见图2。

图1 CGA 体系分组老年多发性骨髓瘤患者总生存曲线

图2 CGA 体系分组老年多发性骨髓瘤患者无进展生存曲线

3 讨论

随着我国老龄化趋势日益严重， 老年血液肿瘤的发病率日益增加。 老年血液肿瘤患者大部分存在高危遗传学异常，对化疗不敏感。 其次，老年血液肿瘤患者基础疾病多，容易出现治疗相关并发症[10]。 除此，老年MM 患者有其自身的不良预后因素，DS 分期、ISS 分期及FISH 检查均与预后密切相关。 在该次研究的81 例患者，53 例患者为DS Ⅲ期、28 例为DS Ⅱ期、0 例为DS Ⅰ期；55 例为ISS Ⅲ期、24 例为ISS Ⅱ期、2 例为ISS Ⅰ期，DS/ISS Ⅲ期患者明显居于多数。 在余燕[11]的研究中，≥65 岁的老年MM 患者的ISS 分期中Ⅰ～Ⅱ期患者较少，而Ⅲ期患者居多，这和非老年MM 患者比较有较大的差异性。 同时傅郁华[12]报道，DS I 期、Ⅱ期、Ⅲ期5 年PFS 率分别为60.0%、38.1%、31.3%，5 年OS 率分别为60.0%、60.9%、53.0%。 ISS Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的5年PFS 率分别为36.8%、40.0%、25.6%，5 年OS 率分别为60.0%、63.0%和42.1%。 DS/ISS 分期Ⅰ、Ⅱ期患者预后明显优于Ⅲ期。另外，该研究中81 例患者，29 例检出1q21 扩增、26 例检出RB1 缺失、18 例检出D13S319 缺失、25 例检出IgH 重排、6 例检出P53 缺失， 大部分患者合并FISH 异常， 其中部分患者合并以上多种FISH异常。魏炜[13]研究中报道，合并以上FISH 异常的患者中位PFS、OS 明显短于FISH 全阴性的患者。 老年MM 拥有老年自身及疾病本身等多种预后不良因素， 如何为老年人制定适宜的化疗方案非常困难。

在淋巴瘤[14]、急性白血病[15]及实体瘤[2]老年患者中CGA 体系应用已经得到证实其对预后有很好的指导意义。 在该研究中，CGA 体系适合组、不适合组、虚弱组的2 年OS 率分别是82.4%、81.0%、34.9%；2 年PFS 率分别是52.9%、42.9%、16.3%。 适合组和不适合组的2 年PFS 率、2 年OS 率明显优于虚弱组（P＜0.05）。 国外也有相似报道，Palumbo 等[3]对869 例新诊断的MM 患者根据CGA 体系分为健康组、 一般健康组和衰弱组，3 年OS 率分别是84 %、76 %、57 %。另外Engelhardt 等[16]对125 例老年MM 患者进行CGA 体系分组，健康组、一般健康组和衰弱组的3 年OS 率分别是91%、77%和47%。 可见CGA 体系对预后有一定的指导意义。

在不良反应方面，该研究发现，除神经系统外，不适合组和虚弱组的不良反应发生率明显高于适合组。Palumbo 等[3]研究中也报道，CGA 体系分组的健康组、一般健康组、 衰弱组的1 年内不良反应累计发生率分别为22.2%、26.4%、34.0%， 其衰弱组的不良发生率明显高于其他两组。 Larocca 等[4]对1 例82 岁老年MM 患者通过动态CGA 体系评分改变化疗方案， 最终疗效达到完全缓解（CR），其不良反应除了腹泻和血糖升高外，其余均为1 级，明显降低化疗不良反应。 因此，通过CGA体系来调整化疗方案从而减少不良反应对老年MM 是可行的。

CGA 体系对老年性MM 患者的预后有一定指导价值，根据CGA 体系来调整化疗方案是可行的，未来开展相关的前瞻性研究非常重要。 前瞻性研究中希望不仅包括年龄、体能状态以及合并症，将智能精神状态、营养评估、 老年抑郁量表等纳入研究更能全面评估老年患者状态， 从而制定更适宜的方案， 减少化疗不良反应、改善生活质量、延长生存时间。

综上所述，该研究CGA 体系对老年MM 患者的治疗反应、不良反应及远期生存方面均有指导价值。