超声弹性成像技术评价精索静脉曲张患者睾丸硬度的Meta分析

陈靖予 刘子甜 石彦硕 朱凌云 韩若凌

男性不育症是指未采取避孕措施的夫妇由于男方因素造成女方在一年内无法实现自然怀孕［1］。全球范围内约10%的夫妇在不同程度受不孕不育的影响，其中50%是男方不育所致［2］，且近几年呈上升趋势。在已知病因的不育症患者中，精索静脉曲张（varicocele，VC）所占比例最高，在原发性不育患者中约占30%～40%，在继发性不育患者中约占69%～81%［3］。目前，VC的诊断主要依靠临床触诊及常规超声检查等，但均有其局限性，虽然均可发现部分曲张的精索静脉，但仅能做出定性诊断，无法将VC与睾丸生精功能相联系。近年来，随着技术的不断发展，超声弹性成像技术在不育症病因诊断及鉴别诊断中的作用越来越受到重视，研究［4-16］发现超声弹性成像技术对于评估VC患者睾丸生精功能具有较高的临床应用价值，可作为疾病严重程度的诊断依据。然而，目前这些研究的结果均未统一，关于VC导致的睾丸硬度改变也尚无定论。本研究旨在应用Meta分析评估超声弹性成像技术在检测VC患者睾丸硬度中的价值。

资料与方法

一、文献检索

使 用 计 算 机 检 索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane图书馆、CNKI、万方及维普数据库，检索时间均为建库至2020年5月1日，搜集使用超声弹性成像技术对VC患者进行研究的病例-对照试验。检索采用主题词和自由词相结合的方式，并追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包 括“ultrasound”、“elastography”、“elasticity imaging techniques”、“varicocele”，中文检索词包括“超声”、“弹性成像”及“精索静脉曲张”。

二、文献纳入与排除标准

1.纳入标准：①研究对象。VC成年患者诊断符合欧洲泌尿外科协会（EAU）标准［17］或国内诊断标准［3］，不育症诊断标准符合EAU［17］或世界卫生组织（WHO）［18］标准；②技术类型。超声弹性成像技术；③研究类型。国内外关于超声弹性成像技术对VC患者的病例-对照试验，其中关于VC的诊断方法包括：临床触诊、超声检查及放射检查，以VC阳性作为病例组，VC阴性作为对照组；④结局指标。睾丸硬度的改变。其中在使用剪切波弹性成像（shear wave elastography，SWE）技术的研究中，以剪切波速度值（SWV）反映睾丸硬度；在使用应变弹性成像（strain elastography，SE）技术的研究中，以应变均值（Mean）或应变比（SR）反映睾丸硬度；⑤文种限制为中文和英文。

2.排除标准：①合并其他病因的不育症患者；②综述、评论、文摘、会议讲座及个案报道类文献；③无法准确提取数据或数据缺失的研究；④对重复发表的研究，选择报告数据最全面的研究。

三、资料提取

由两名超声专业医师分别独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则讨论解决。按照PICO模式提取研究对象、干预措施、对比措施和测量指标，提取资料内容包括：作者姓名、发表年份、国家、研究类型、超声仪器类型、弹性类型、诊断途径、年龄、样本量、应变均数（Mean）及标准差（SD）。

四、纳入研究风险偏倚评价

采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）对纳入研究进行偏倚风险评价，NOS包括研究对象选择4个条目（4分）、组间可比性1个条目（2分）和暴露因素测量3个条目（3分），总分共计9分，评分结果＞6分为高质量文献。由上述两位研究者分别独立对纳入文献的质量进行评分，并交叉核对结果，如遇分歧，则讨论解决。

五、统计学处理

应用RevMan 5.3统计软件，首先对纳入研究进行异质性检验，采用Q值统计量检验及I2检验进行统计分析评价，若P≥0.10且I2≤50%，说明异质性较小，使用固定效应模型进行Meta分析；若P＜0.10且I2＞50%，说明各研究结果之间异质性较高，进行亚组分析及敏感性分析探讨异质性来源，并使用随机效应模型进行Meta分析，合并的效应指标为均数差（MD）及其95%的可信区间（CI）。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、文献检索与筛选结果

使用计算机初检获得相关文献共计109篇，补充尚未发表的相关文献8篇，剔除重复文献47篇，阅读文献标题和摘要后剔除不相关文献35篇，排除非研究性文献9篇，阅读全文后排除数据缺失或不符合纳入标准的文献11篇。最终纳入15篇［4-16，19-20］文献，其中中文文献11篇［4-7，11-16，20］，英文文献4篇［8-10，19］。

二、纳入文献的基本信息及方法学质量评价

1.纳入的研究类型均为病例-对照研究，其中共包含980例左侧VC患者（VC组）和524例健康对照者（对照组），纳入研究中的弹性成像方式分为SWE和SE，研究对象包括黄色人种和高加索人种。见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.纳入研究均为病例-对照研究，按照NOS量表评分进行风险评估，其中11项研究被认为是高质量，4项研究为中等质量。见表2。

表2 纳入研究的偏倚风险评价结果 分

三、异质性检验

SWE的效应量SWV，以及SE的效应量SR和Mean在诊断VC患者睾丸硬度时均提示存在高度异质性（PSWV＜0.00001，I2SWV=99%；PSR＜0.00001，I2SR=96%；PMean＜0.00001，I2Mean=98%）。故本研究采用随机效应模型对各指标进行Meta分析，以校正其异质性。

四、Meta分析结果

1.SWV。共纳入7篇文献［4-5，8，14-16，19］，其中VC组504例，对照组248例；经Meta分析结果显示，两组比较差异有统计学意义［MD=0.01，95%CI（-0.13，0.16），P=0.85］。见图1。

图1 两组SWV比较的Meta分析

2.SR。共纳入3篇文献［9-11］，其中VC组160例，对照组100例；经Meta分析结果显示，两组比较差异无统计学意义［MD=-0.01，95%CI（-0.13，0.12），P=0.92］。见图2。

图2 两组SR比较的Meta分析

3.Mean。共纳入5篇文献［6-7，12-13，20］，其中VC组316例，对照组176例；经Meta分析结果发现，两组比较差异有统计学意义［MD=0.36，95%CI（0.12，0.61），P=0.003］。见图3。

图3 两组Mean比较的Meta分析

五、亚组分析及敏感性分析

1.SWV。异质性检验发现各研究之间存在高度异质性，通过对SWV的人种亚组分析发现，高加索人种差异不具有异质性（I2=0）；2篇文献［8，19］经Meta分析显示，VC组睾丸SWV小于对照组，差异有统计学意义［MD=-0.05，95%CI（-0.09，-0.01），P=0.02］；而黄色人种依然存在高度异质性（I2=99%），见图4。采用逐一剔除的方式进一步对黄色人种亚组的纳入研究进行敏感性分析，发现剔除黄毅斌等［5］和罗阳［16］文献后，异质性显著下降（I2由99%下降至33%），表示异质性较小，提示该2项研究［5，16］为异质性的主要来源。5篇文献［4，8，14-15，19］经Meta分析显示，VC组睾丸SWV小于对照组，差异有统计学意义［MD=-0.11，95%CI（-0.13，-0.09，P＜0.00001］。见图5。

图4 SWV的人种亚组分析

图5 SWV的人种亚组的敏感性分析

2.SR。采用逐一剔除的方式对SR的纳入研究进行敏感性分析，发现剔除Salama等［10］文献后，异质性显著下降（I2由96%下降至0），表示纳入文献间不再具有异质性，提示该研究［10］为异质性的来源。2篇文献［9，11］经Meta分析显示，VC组睾丸SR小于对照组，差异有统计学意义［MD=-0.07，95%CI（-0.10，-0.04，P＜0.00001］。见图6。

图6 SR的敏感性分析

3.Mean。采用逐一剔除的方式对Mean的纳入研究进行敏感性分析，发现剔除秦晓平［13］文献后，异质性显著下降（I2由98%下降至0），表示纳入文献间不再具有异质性，提示该研究［13］为异质性的来源。4篇文献［6-7，12，20］经Meta分析显示VC组睾丸Mean大于对照组，差异有统计学意义［MD=0.43，95%CI（0.38，0.47），P＜0.00001］。见图7。

图7 Mean的敏感性分析

讨论

本研究纳入了15篇关于应用超声弹性成像技术检测VC患者睾丸硬度的相关研究。由于弹性成像原理不同，设置了不同的结局指标，分别为SWV、SR及Mean，相对应的Meta分析汇总MD分别为0.01、-0.01、0.36。其中在SWE相关研究中，SWV的合并MD为正值，代表VC组SWV大于对照组SWV，提示VC患者睾丸硬度较正常成人偏硬，但差异无统计学意义（P=0.85），可能是因所纳文献异质性较大所致；而在SE相关研究中，SR的合并MD为负值，代表VC组SR小于对照组，提示VC患者睾丸硬度较正常人偏软，但差异无统计学意义（P=0.92），可能是纳入文献较少所致；Mean的合并MD为正值，代表VC组Mean大于对照组，提示VC患者睾丸硬度较正常成人偏软，差异有统计学意义（P=0.003）。本研究存在异质性且异质性较大，因此选择随机效应模型进行数据分析，通过亚组分析和敏感性分析发现，异质性可能来源于人种的不同及个别纳入研究的偏倚。当本研究将纳入研究按照黄色人种与高加索人种进行区分，并剔除了个别研究［5，10，13，16］之后，各结局指标的异质性均显著降低，其中SWV分析中黄色人种亚组I2由99%下降至33%，提示仅存在轻度异质性；SWV分析中高加索人种亚组的I2为0，SR及Mean的I2则分别由96%、98%下降至0，提示无异质性，证明这4项研究［5，10，13，16］为异质性的主要来源。经分析，与其他纳入研究比较，罗阳［16］和秦晓平［13］研究异质性可能是由于对照组例数明显少于VC组所致。Salama等［10］研究异质性可能来源于：①VC组及对照组例数相对较少；②使用的是SE方式，在操作过程及对结果的判读中均存在一定主观性。而黄毅斌等［5］研究存在结果与讨论部分相矛盾的问题，因此被剔除。另外，纳入的15项研究中所用的诊断仪器型号、操作者的技术水平、主观判断、不同级别VC所占比例的不同，以及地区之间的差异均有可能成为异质性的来源。

本研究局限性：①纳入文献数量相对较少，后期需进一步补充完善；②对纳入研究的语种限定为中、英文，可能存在语种偏倚；③纳入研究的超声诊断仪器型号不同、操作人员水平不同，故可能存在测量偏倚；④由于各结局指标的纳入研究总数均不足10篇，无法通过漏斗图对发表偏倚进行评估。

综上所述，超声弹性成像技术可用于检测VC患者睾丸硬度，可作为预测男性不育症的辅助诊断方式。