早期识别和评估脓毒性休克的研究进展

范丽丽

(临沂市中医医院 急诊科，山东 临沂 276000)

脓毒症不是某种具体疾病，而是一种表现形式多样、病情变化迅速且复杂的综合征。脓毒性休克指的是脓毒症合并发生严重循环障碍、细胞代谢紊乱的情况。脓毒症和脓毒性休克是急危重症医学面临的重要临床问题，全球每年的脓毒症患者数超过1 900 万，其中有600 万患者死亡，病死率超过1/4，存活的患者中约有300 万人存在认知功能障碍[1]。早期识别、评估与恰当处理是降低脓毒性休克死亡的关键。脓毒性休克早期不具有特征性表现，因而也缺乏敏感性、特异性俱佳的诊断、识别指标。对脓毒性休克的高度警觉，对一系列综合指标的连续动态监测、分析，对干预措施效果的及时评估是早期识别脓毒性休克的基本方法。

1 定义和诊断标准的发展

最初脓毒症的定义(Sepsis 1.0)是由感染引起的全身炎症反应综合征(SIRS)[2]，这种定义因便于记忆，所以在床边检查时使用广泛。然而，Kaukonen[3]等的回顾性分析认为，脓毒症和脓毒症休克的定义中SIRS 不具有特异性，同时也缺乏敏感性。Sepsis 2.0 中将脓毒症分为脓毒症、严重性脓毒症和脓毒性休克，是一种新的且更加复杂的定义，可以反映该疾病进展的异质性，但Sepsis 2.0 缺乏特异性的诊断标准，床边检查也很难应用[4]。发展到2016年的Sepsis 3.0[5]，它定义脓毒症为感染引起的机体反应失调，从而造成威胁生命的器官功能障碍。Sepsis 3.0 认为脓毒症是一种危及生命的情况，并将严重性脓毒症从定义中删除且它认为脓毒性休克是在脓毒症的基础上出现补液无法纠正的低血压及血乳酸水平＞2 mmol/L。该定义强调了感染导致的宿主发生内环境失衡现象，存在潜在致命性风险，需要紧急识别和干预。脓毒症休克的本定义为存在循环和细胞代谢紊乱，且严重到会增加病死率的一种脓毒症，在排除低血容量的情况下，需应用升压药以保持平均动脉压＞65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，以及在没有低血容量情况下血乳酸＞2 mmol/L。新的脓毒症定义强调应用SOFA 评分对器官功能进行评估和危险分层，同时推出快速SOFA 评分(qSOFA)。

qSOFA 包含3 个指标：意识改变、呼吸＞22 次/min和收缩压＜100 mmHg，每项指标赋值1 分。qSOFA ≥2分的患者脓毒症危险性明显增加，因此，qSOFA 可用来提高脓毒症的疑似诊断率，指导我们对脓毒症进行排查，提高早期发现脓毒症的敏感性。但Emma Joynes[6]认为：虽然通过Sepsis 3.0 诊断的病例数据具有特异性，但疾病的诊断定义应有益于临床医生和研究人员，所以它并不适用于临床大范围地识别脓毒症。因此，目前仍缺乏关于脓毒症的可靠定义，这就使得对该疾病的评估及转归难以预测。

2 脓毒性休克的早期临床表现

早期检测和及时给予适当的抗生素可能是改善脓毒症患者预后的重要因素。然而，脓毒症的初始体征和症状通常是非特异性的，易导致诊断延迟。Filbin[7]等报道，急诊科(ED)超过三分之一的脓毒性休克患者的症状都是非特异性的，此类患者的脓毒症诊断和抗生素使用都会延迟，因此其病死率较及时诊断并治疗的患者高出两倍。最常见的非特异性症状包括不适、疲劳、呼吸短促和精神状态改变。由于脓毒症患者主要是老年人(年龄＞60 岁)，临床医生应该对患有非特异性症状的老年患者高度警惕，血细胞计数、胸部X 光片和尿液分析是必不可少的辅助检查。脓毒性休克的早期迹象可能包括心动过速、低血压、体温异常、伴有呼吸性碱中毒的呼吸频率快、白细胞计数核左移、血小板减少或乳酸水平升高。王思莹[8]认为患者全身各个系统的严重感染均可能会诱发脓毒性休克症状，早期患者多会出现面色苍白、湿冷及脉速等临床症状，随着症状的加重，会发生呼吸急促、尿闭及昏迷等症状，严重危害患者的心脑肝肾功能。

3 生物标志物检测

3.1 C 反应蛋白

C 反应蛋白(CRP)是一种与肺炎链球菌非特异性菌体的多糖成分C- 多糖发生凝集反应并于急性感染时出现的蛋白质。当机体处于应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成CRP。当机体出现炎症、感染时，CRP 水平可在12 h 左右快速上升，随着疾病严重程度加剧，CRP 水平逐渐升高。但是对于CRP 对脓毒症预后的预测价值目前还存在争议，林玲[9]研究指出，CRP 随着脓毒症患者病情的加重而升高，是预后判断的有效指标；而何琦丽[10]通过对创伤后脓毒症血清CRP水平的动态观察发现，CRP 对预后判断的准确性和灵敏性都较差。因此，这一研究成果证实了对脓毒症的预后判断应监测多项血清指标，避免误诊误判。

3.2 降钙素原

降钙素原(PCT)是无激素活性的降钙素前肽糖蛋白，在严重系统感染，特别是细菌感染的条件下，释放到患者循环系统的可溶性蛋白。2012年《降钙素原急诊临床应用的专家共识》[11]指出：脓毒症患者PCT 水平显著高于非脓毒症患者，细菌性脓毒症患者PCT 水平显著高于非细菌性脓毒症患者。PCT 水平升高对细菌感染导致的脓毒症特异性高，因此可作为诊断脓毒症和鉴别严重细菌感染的生物学标记物，并且已被美国药品管理局批准作为重度脓毒症患者病死率的可靠性指标。血清PCT 水平越高表示患者病情越重，如PCT 水平一直居高不下，表明患者病情持续恶化，预后不良。闫建汶[12]对脓毒症患者进行跟踪观察发现，预后良好组患者随着病情好转，PCT 水平呈下降趋势，表明PCT 除了能够作为诊断脓毒症的指标之外，也能很好地反映患者病情的严重程度及预后情况，这与现有研究成果一致[13]。PCT 常常被报道较CRP 特异性高，比CRP 更早开始升高，并比CRP 更迅速地恢复到正常水平，从而更早地诊断和更好地监测脓毒症的进展及疗效评价。

3.3 乳酸

乳酸是机体组织无氧代谢的中间产物，其生成速度与消除速度在正常机体内保持平衡，一旦这种平衡被打破，乳酸则在体内蓄积。董菲艳[14]等通过临床研究发现血乳酸能反映机体有氧代谢水平。当机体出现组织灌注量不足或明显缺氧时，乳酸水平会呈现正相关性的上升，而机体状态正常时，患者的乳酸水平维持在正常值范围，由此提示乳酸对于间接预测出机体灌注不足程度及持续时间具有一定的参考价值，此外还对评估疗效及预后有一定的指导意义。得出结论：乳酸可以作为早期诊断脓毒性休克的参考指标，乳酸浓度越高，提示患者组织灌注不足，发生休克状态的风险越高，且病情越严重。陈兆芸等[15]研究显示，乳酸清除率指导的早期液体复苏治疗能降低脓毒性休克病死率。

3.4 血清脑钠肽

血清氨基末端脑钠肽前体(血清NT-proBNP)属于脑钠肽(BNP)末端降解产物，诸多研究证实NT-proBNP及BNP 均是心肌损伤或心肌牵拉患者最为理想的血清预测标志物，主要由左心室分泌，其检测在临床上具有稳定、方便等特点。相关研究指出脓毒症患者即便无心功能异常，其血清NT-proBNP 水平也将显著升高。黄建平[16]等研究指出脓毒症患者的血清NT-proBNP 水平较健康人群高出许多，且随着血清NT-proBNP 水平的不断升高，患者病情也在逐渐加重，病死风险也明显升高。刘辉[17]通过临床研究发现，感染组患者及脓毒症休克组患者的血清NT-proBNP 水平均显著高于正常水平，且休克组患者血清NT-proBNP 水平高于感染组，说明血清NTproBNP 水平能够有效反映脓毒症病情轻重，且对患者的预后生存情况有重要的预测评估价值。

3.5 最新实验研究指标

以上是目前最具有临床实用性及可操作性的生物检测指标，此外还有部分最新的研究指标，如血清肝素结合蛋白(HBP)、细胞因子、细胞表面可溶性受体等。HBP 是中性粒细胞分泌的糖链蛋白，能够在结合细胞膜糖蛋白配体的基础上，影响体内多种炎症信号通路的激活，加剧单核细胞或中性粒细胞的细胞毒性作用。冯敏[18]等通过临床研究发现，HBP 的表达在诊断脓毒症的灵敏度或特异度方面均可达85% 以上，这主要考虑与HBP 对于中性粒细胞、单核细胞、CD4T 淋巴细胞等炎症细胞的单向诱导关系或者激活关系有关，不同炎症细胞的激活在早期促进脓毒症的发生过程中具有重要价值，因而HBP 的检测对于疾病的早期发生可能具有一定参考价值。细胞因子是一类具有生物活性的低分子蛋白物质的统称，是细胞免疫反应中重要的多效调节因子，在脓毒症复杂的病理生理机制中起着关键作用，可作为其预后的评估指标，还可改善脓毒症的临床结果。其中用于脓毒症诊断、炎性反应严重程度及患者预后评估的细胞因子有IL-6、IL-8 和IL-10。IL-6 是一种促炎因子，IL-8 是一种主要的趋化因子，而IL-10 则是一种重要的抗炎因子[19]。IL-6 是由单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞、角质细胞、下淋巴细胞和肿瘤细胞等多种细胞产生的一种细胞因子，对各种不同的B 淋巴细胞和T淋巴细胞的激活因子起作用。在受到脂多糖(LPS)或活菌刺激4～6 h 后，IL-6 释放入血液，24～48h 后血液中水平逐渐降低。IL-8 由巨噬细胞产生，也可由内皮细胞产生。IL-10 是一种抗炎细胞因子，由单核细胞、巨噬细胞、T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、中性粒细胞和肾小球膜细胞分泌产生。细胞表面可溶性受体包括：可溶性TREM-1(s TREM-1)、可溶性CD14(Scd14)及其片段Presepsin、可溶性CD163(Scd163)。罗运山等[20]研究表明sTREM-1 不仅可以作为诊断感染和脓毒症的早期指标，且血浆sTREM-1 水平的动态变化还可以评估脓毒症患者的预后，在临床上可动态监测sTREM-1 并进行可溶性髓样细胞触发受体-1 清除率(sTREM-1c)分析，有助于判断病情严重程度、评估疗效及判断预后。CD14 分子是脂多糖与脂多糖结合蛋白(LPS-LBP)的受体，位于多形核细胞、单核细胞和巨噬细胞等细胞膜上，可以识别革兰阴性菌的LPS 及其他细菌产物，在介导炎症级联反应过程中起着重要作用，其片段Presepsin 被认为是宿主对细菌感染的反应产生的，对脓毒症早期诊断、病情评估、预后判断及指导抗生素应用等方面具有较好的应用前景[21]。CD163 是一种清道夫受体蛋白，由吞噬细胞表达，可识别血红蛋白与珠蛋白复合物的抗原位点，参与血红蛋白的代谢，清除血液中的毒素，可参与单核细胞与内皮细胞的相互作用并抑制T 淋巴细胞应答。Feng[22]等研究结果表明，血清sCD163 在脓毒症诊断中优于PCT 和CRP，并可鉴别脓毒症的严重程度，sCD163 水平对于动态评估脓毒症预后更敏感。

4 生物标志物的联合运用

目前在临床中对于脓毒性休克及脓毒症的诊断及预后评估仍无有效的金标准，且缺乏高敏感性和特异性强的单一生物标志物，因此临床中需要根据临床表现结合多种检测联合评估。感染是脓毒性休克的根本原因，炎症介质的释放是始动环节，而器官功能衰竭是导致患者临床死亡的直接原因。因此对感染、炎症反应及器官功能相关的血清学标志物联合检测，对于预后的评估可能存在重要价值。杨美霞[23]等通过临床研究发现，CRP、PCT 及前白蛋白(PA)均可作为脓毒症的有效诊断指标，但都存在一定局限性。通过联合检测脓毒症患者的CRP、PCT 及PA 水平有助于提高脓毒症患者的诊断准确率，为脓毒性休克的早期识别及诊断提供有利的依据。杨俊[24]等通过临床研究发现，随着联合检测项目的增加，脓毒症的生物标志物特异度明显升高，从68.89% 上升到91.11%，约登指数也从0.58 上升到0.78，而灵敏度仅从88.89% 降至86.67%，四项指标联合检测的诊断价值最高，说明联合检测对于尿脓毒症的早期诊断优于单一指标，临床诊断意义更高。

5 总结与展望

本文通过对脓毒性休克及脓毒症的定义、诊断标准、早期临床表现、生物标志物的研究进展进行论述，以期早期识别脓毒性休克并评估其预后，便于临床诊断，更好地指导临床救治，降低其发病率及死亡率。然而，目前尚需大量基础资料及临床研究对脓毒性休克的早期识别进行进一步探究，期望能制定出具有临床可操作性的诊断金标准及高特异性和敏感性的生物学指标。