聚己内酯在口腔领域应用研究进展

黄超强，朱海华，胡济安★

（1.浙江大学医学院，浙江 杭州 310028；2.浙江大学医学院附属口腔医院/浙江大学口腔医学院/浙江省口腔生物医学研究重点实验室，浙江 杭州 310006）

0 引言

近年来，可生物降解聚合物作为一种生物材料在制药、医疗和生物医学工程等多个领域中被广泛应用，应用主要涉及药物传递系统、人工植入物和组织工程中的功能材料等方面。脂肪族聚酯是合成类可生物降解聚合物中极其重要的一种[1]，其特点是在人体内具有良好的生物降解性、较高的水解性和良好的生物相容性。聚己内酯，英文名称Poly(εcaprolactone)，是可生物降解脂肪族聚酯的成员之一，作为生物材料在手术缝合、药物传递系统方面发挥重要作用。聚己内酯的主要优势在于：①食品和药物管理局（FDA）批准可用于人类；②良好的可生物降解性；③与众多其他聚合物的相容性；④良好的可加工性能，能够制造出各种结构和形式；⑤热稳定性高，易于熔融加工；⑥相对较低的制作成本[2-3]。聚己内酯材料在组织工程领域已经引起了广泛的重视，本文旨在讨论聚己内酯材料在口腔医学的研究进展。

1 聚己内酯的合成

早在20 世纪30年代就已有通过ε-己内酯的开环聚合制备聚己内酯的研究[4]，此后各国学者在聚己内酯的动力学行为以及聚合机理等方面等都做了大量研究，开发了各类高活性的催化剂。通常诱导聚己内酯开环聚合的体系包括：①活泼氢引发体系；②阳离子型催化剂；③阴离子型催化剂；④配位聚合型催化剂；⑤光激活催化剂。目前，已有许多催化剂被证实可用于ε-己内酯的开环聚合[5-7]，辛酸亚锡是其中一种具有代表性的催化剂，具有较高的功效和低毒性，常用于ε-己内酯的开环聚合。

2 聚己内酯在口腔医学的应用

2.1 药物传递系统

目前纳米药物载体技术正受广泛关注，此技术可以提高相应药物的疗效、特异性、耐受性和治疗指数[8-13]。这些纳米封装药物在降解时间、与生物环境的相互作用、增强对选定组织的吸收、生物利用度、药物持续时间和改善细胞内渗透等方面具有许多优势[14]。

根据聚合物纳米颗粒的应用需求和封装药物类型的不同，目前已经有各种方法来制备聚合物纳米颗粒[15]，主要可分为：①单体聚合形成聚合物纳米粒子；②聚合物后分散形成纳米粒子；③结构规整的两亲性聚合物在水介质中自组装形成纳米粒子。聚己内酯是聚合物后分散形成纳米粒子中的佼佼者，由于其还具有良好的可生物降解性，非常适合作为给药载体。可生物降解的纳米颗粒可以通过改善生物利用度，溶解度和保留时间来提高各种水溶性/不溶性药物和生物活性分子的治疗价值[16]。这些纳米颗粒被广泛地用于各种生物活性分子和药物的纳米封装。可生物降解的聚合物纳米颗粒在封装药物方面被高度认可，因为它们在药物传递系统中显示出极大的优势。此类纳米颗粒具有受控/持续释放特性，其亚细胞大小显示出与组织和细胞高度的生物相容性[17]。除此之外，这些纳米药物还有在血液中稳定、无不良反应，不会引起血栓形成，无免疫原性，无炎性反应，不激活嗜中性粒细胞，可生物降解等优点，并且适用于各种分子，例如药物、蛋白质、肽或核酸[18]。聚己内酯可通过溶剂蒸发法和自发乳化/溶剂扩散法等制备纳米颗粒。

聚己内酯在生理条件下（例如在人体中）会通过其酯键的水解而降解，因此在药物输送中受到了广泛的关注。由于其降解速度相对于其他聚合物来说较慢，使用聚己内酯制备长期可植入装置尤为令人关注。早在20 世纪70年代Pitt和Schindler 就提出聚己内酯及其共聚物可作为载体应用于药物的持续皮下给药[19]。Kyun和他的同事[20]将米诺环素嵌于聚己内酯和聚乙二醇制备的膜中，进行药物释放动力学及体外抗菌活性研究。结果显示，通过在聚己内酯中嵌入米诺环素，可以实现药物在牙周袋中长达7天的持续释放，有利于消除牙周袋中的致病菌群和减轻牙周疾病导致的炎症，在细胞毒性试验中该膜对人牙龈成纤维细胞没有明显的细胞毒性。Kim 等[21]探究30%浓度米诺环素的聚己内酯膜对成人牙周炎微生物的影响，结果显示前四周螺旋体和杆菌的比例显著减少，球菌的比例相应增加；细菌总量和腐蚀艾肯菌在2 周内持续减少，产黑色素拟杆菌和核梭形杆菌总数在8 周内持续减少。Zamani 等[22]使用电纺法制备出含有苯甲酸甲硝唑的聚己内酯纳米纤维并将其应用于牙周炎的治疗，体外释药研究表明，药物的突释率较低，药物的持续释放时间至少可持续19d，溶剂配比和药物浓度会影响药物释放速率。Lan 等[23]研发了一种使用可生物降解的定制环将抗菌剂局部递送至牙种植体植入部位的新方法，体外释放研究表明，纯藻酸盐环在放置后最初几小时内显示出甲硝唑的爆发释放，而聚己内酯/藻酸盐复合环产生中等程度的释放，并可持续超过4 周的时间，并可通过改变聚己内酯/藻酸盐的重量比来控制抗菌剂的释放量，以提供预防感染所需的最小抑菌浓度。研究显示该环具有抑制细菌生物膜生长的潜力，可达到预防细菌感染如种植体周围炎的目的。

2.2 根管充填材料

牙根管系统中使用的填充材料牙胶尖已有近100年的历史，其主要成分为古塔胶。聚己内酯与生物活性玻璃相结合后由于其具有较高的可塑性和可管理性，被研究为一种新的牙髓密封材料Resilon ™，制造商认为其在热充填方面的效果要好于古塔胶，然而Elzubair 等[24]研究表明Resilon ™性能类似于牙胶，具有近似的使用性能，可通过加热软化且可以使用氯仿之类的溶剂溶解。为了获得更好物理性能的材料，需要进一步进行聚己内酯的结晶动力学研究。

Alani 等[25]旨在开发一种新型聚己内酯/磷酸盐玻璃复合材料，其可作为根部填充剂使用，并能够释放离子物质，从而在水性环境中实现根部密封。该研究制备了不同成分的聚己内酯-磷酸铁玻璃复合材料，并将其充填到离体牙根管模型中，对照组由常用的牙胶充填。统计结果显示聚己内酯复合材料的适应性明显优于对照组。与浸泡在盐水中7 天后，实验组的根尖渗漏显著少于对照浸泡组。聚己内酯-磷酸盐玻璃复合材料作为根部填充材料具有良好的潜力，它在不使用根尖封闭剂的情况下能够在水性环境中密封根尖。

2.3 可吸收缝线

缝线是伤口闭合应用最广泛的材料，已使用多个世纪。它们一般由天然或合成聚合物纤维组成。聚合纤维分可吸收的或不可吸收两种类型。可吸收缝线最重要的优点是在生物环境中具有降解性。在欧洲，聚己内酯被认为是一种具有优秀生物相容性的可吸收缝线。由于聚己内酯均聚物的平均降解时间为两年，对于伤口愈合来说时间过长，因此将聚己内酯与其他聚合物合成了共聚物以加速生物吸收速率，这种商业化单丝缝线被命名为Monacryl。Bezwada 等[26]研究结果表明，Monocryl 缝合线具有良好的缝合性能，通过组织时阻力很小并具有优异的拉伸性能。

2.4 引导骨组织再生生物膜

具有足够机械强度的骨愈合在包括口腔颌面外科在内的许多临床领域中仍然是一个巨大挑战。引导骨组织再生术（guided bone regeneration，GBR）由于可在骨缺损周围提供空间，防止纤维瘢痕组织侵入骨缺损，从而促进骨愈合，已广泛用作有效骨再生的治疗技术[27]。GBR 过程中使用的生物膜不仅通过防止成纤维细胞进入骨缺损部位来实现屏障功能，而且还通过支持细胞附着和增殖来改善骨再生。口腔中这些膜被放置在软组织和再生骨之间，以防止牙龈组织侵入牙槽骨部位[28-29]。

多种可生物降解的聚合物，如聚L-乳酸（PLA）[30]、聚L-乳酸（PLGA）[31]和聚己内酯（聚己内酯）[32]，因不需要二次手术去除，已被用于保护再生位点。在这些聚合物中，聚己内酯作为一种可生物降解聚合物，具有生物降解慢、可长期保护GBR 位点，使其完全愈合、生物相容性好、药物渗透性高、抗手术操作中和手术后组织引起的机械应力好等特点，是制备GBR 生物膜的优秀选择之一。另外聚己内酯还有一个优点是这种聚合物降解时不会产生局部酸性环境，不会导致酸中毒[33]。然而直接将聚己内酯纤维用于引导骨组织再生时，会因其低刚度、疏水性和较低的生物活性等结构特性而受到影响[34-35]，常用的解决方法是将聚己内酯与其他无机物进行混合共聚[36]。

Lee 等[37]制备聚己内酯-二氧化硅凝胶复合物膜用以引导骨组织再生，结果显示与纯聚己内酯膜相比，含40%二氧化硅凝胶的混合膜显示出约5～8倍的强度和弹性模量、更高的生物活性、更好的骨形成能力。体内实验显示混合膜（22%）新骨形成率和纯聚己内酯膜（12%）有显著差异。Fujihara 等[38]使用聚己内酯/碳酸钙复合纳米纤维制备了新型的GBR 生物膜，并根据不同含量比分为两类（重量百分比聚己内酯：碳酸钙=75 ∶25和25 ∶75）。体外实验研究结果显示两种类型的生物膜均有利于成骨细胞附着和增殖，在成骨细胞附着方式上没有显著差异。Ji[39]等将基质细胞衍生因子-1α 掺入聚己内酯/明胶混合膜中，制备出了可诱导骨髓间充质干细胞趋化迁移的GBR 生物膜，与不含基质细胞衍生因子-1α 的裸膜相比，体内实验中骨形成量增加了6 倍。Cao 等[40]成功将碱性成纤维细胞生长因子固定于肝素偶联聚己内酯膜上，制备出了可在3 周内持续释放碱性成纤维细胞生长因子的GBR 生物膜，结果显示这种膜更有利于成骨细胞样细胞的附着、增殖和分化。

2.5 颌骨缺损支架

自从出现吻合微血管的游离组织移植技术后，带血管蒂骨移植（VBG）已成为口腔颌骨重建的首选治疗方法[41]。然而微血管游离组织移植的手术结果在很大程度上取决于手术医生的操作和经验。此类手术还需要大量的医院资源配合，例如需要完整的手术小组、重症监护室和较长的住院时间。此外还需要考虑供体部位的美观、功能和患者的心理问题等并发症。为了避免微血管游离组织移植的沉重负担，口腔颌面外科医生开始转向组织工程领域进行颌骨重建[42-44]，其潜在优势包括更个性化的重建、手术时间的缩短、恢复迅速、供体部位并发症最小化[45]。

近年来，组织工程领域三维打印技术的发展，使颌骨重建手术规划、手术操作的速度和精度都得到了提高。目前三维打印技术已被研究用于制造带有生长因子的支架，这些支架不仅能够复制颌面部缺损的个体解剖特性，而且能够通过与多种材料、干细胞和生长因子的组合来优化功能和力学性能[46-47]。其中，聚己内酯由于其良好的生物相容性，可降解性和可加工性，是支架材料的优秀选择之一。

Schuckert 等[48]报道了使用结合自体血清干细胞（PRP）和重组人骨形态发生蛋白2（rhBMP2）的三维打印聚己内酯支架在一位71岁的人类女性患者上重建下颌骨的首例成功临床病例。该患者因细菌感染在两颗种植牙周围发生了种植体周围炎，导致下颌骨前部大面积破坏。该研究在抗生素干预下移除两个种植体，并插入针对该临床病例专门制备的聚己内酯支架，支架内包含自体血清干细胞和重组人骨形态发生蛋白2（1.2mg）。在伤口愈合后，对患者进行术后6 个月的放射学跟踪检查下颌前部骨组织生长情况。对新生长的骨骼以及毗邻的局部骨骼进行了活检，并进行了组织学检查，结果显示骨骼成分是相同的，并显示了重要的层状骨膜反应，这表明了该手术的成功。Park[44]等在比格犬下颌骨缺损上植入内含β-磷酸三钙的聚己内酯支架，结果显示支架附近出现不与支架接触的新骨，表明三维打印的多孔聚己内酯支架具有促进牙槽骨再生方面的潜力。Lee 等[49]进一步验证了聚己内酯支架的促进成骨能力，他们在成年雄性比格犬的下颌骨上人为制造出临界尺寸骨缺损，然后在缺损处植入聚己内酯/β-磷酸三钙支架，结果显示聚己内酯/β 磷酸三钙支架可以加速缺损处的骨再生，且在支架中加入重组人骨形态发生蛋白2 或自体骨颗粒可进一步再快新生骨的形成。Rasperini 等[42]提供了第一个将三维打印聚己内酯支架应用于牙周骨缺损修复的人类病例，该病例治疗后12 个月，治疗部位的临床附着增加了3mm 且无慢性炎症或支架开裂的迹象，证明该支架有实现牙周重建的潜力，然而13 个月以后支架开始暴露于口腔当中导致不得不取出支架。

3 结论与展望

聚己内酯在口腔领域具有广泛的用途，作为可降解的生物高分子材料之一，聚己内酯具有良好的降解性、药物通透性能，可控制药物释药的浓度和时间等，进行长时间的缓慢给药，是一种理想的药物载体材料。由于聚己内酯的生物相容性好，细胞易在其中生长，移入人体中不会产生免疫反应等优点，聚己内酯作为生物膜、支架等组织工程材料，在颌骨等缺损修复中具有潜在的应用前景。在过去数年中，关于聚己内酯的研究不断的上升趋势显示，这种多领域高度通用的可吸收聚合物得到了广泛认可。本综述中分析了聚己内酯及其共聚物在口腔领域的研究进展，展现了聚己内酯在口腔领域应用的多样性及巨大前景，虽然聚己内酯目前的研究大多是在体外及动物身上进行，人体研究相对较少，但是相信随着对聚己内酯性能及应用的深入研究，聚己内酯将在口腔领域得到更广泛的应用。