超声检测技术结合临床检验指标评估早期肝硬化的研究进展

2021-12-03赵雅琴郑艳芬

包头医学院学报 2021年10期

赵雅琴，郑艳芬

(1.内蒙古科技大学包头医学院，内蒙古包头 014060；2.内蒙古科技大学包头医学院第二附属医院)

肝硬化(liver cirrhosis,LC)是肝脏的弥漫性病理状态，是各种肝脏损伤的最后阶段，也是世界各地的一个主要健康问题，其特征是慢性坏死性炎症、纤维组织增生、结节形成和正常结构消失[1]。肝硬化的致病因素有很多种，我国最主要的因素是乙肝，可进一步发展为肝纤维化，肝纤维化后期即为早期肝硬化。相关研究结果显示[2-5]，肝纤维化过程具备可逆性，消除引起纤维化反应的因素可逆转其进展，早期肝硬化经积极干预、治疗也可逆转，但晚期肝硬化往往是不可逆的，其生存期可能只有一到两年。然而，早期肝硬化患者一般无明显症状和体征，因此，早期有效的诊断至关重要。肝硬化的诊断方法主要有肝活检、超声检查和血清学检查等。以往早期肝硬化的诊断主要依靠肝活检，但因其有创、费用高、采样具有误差性等原因，限制了其在临床上的使用，因此，寻找可替代的非侵入性检查已迫在眉睫。本文就早期肝硬化诊断方法的相关研究现状综述如下。

1 肝硬化的病理发展过程

肝硬化的病理发展以弥漫性结节性再生侵犯正常的肝脏结构为特征，同时产生致密的纤维化间隔，伴再生结节形成，致肝结构塌陷，最终，肝脏原始结构完全丧失，肝血管结构严重扭曲。在这一过程中，活化肝星状细胞(activated hepatic stellate cells,aHSCs)起核心作用，细胞外基质(extracellular,ECM)转化、维生素A储存、肝窦血流调节均与静止状态下HSCs功能有关。肝损伤后，肝细胞、Kupffer细胞、血小板等分泌大量细胞因子，HSCs被激活，并完成向肌成纤维样细胞(MFLC)的转化，分泌细胞外基质(主要包括I、III、V、XI型胶原)，同时组织基质金属蛋白酶抑制其降解[6]，使细胞外基质合成增加，参与肝纤维化形成和肝内结构重塑，另一方面随着I、III型胶原在窦状间隙沉积，使得间隙宽度提高，肝窦内皮细胞(LSECs)下基底膜形成，内皮细胞窗孔数量减少，造成肝窦毛细血管化，使其顺应性减小，胶原在窦状间隙沉着使肝窦变窄，进而使肝窦内压升高[7]。初始阶段增生的纤维组织只构成小条索即为肝纤维化。若再发展，小叶中央区以及门管区等部位的纤维间隔形成，并将再生结节包裹住，或重新分割剩余肝小叶，形成假小叶，即为肝硬化[8-9]。1991年Scheuer提出将肝纤维分为5期：S0为无纤维化；S1为汇管区及其附近纤维化；S2为产生纤维间隔；S3为众多纤维间隔使肝小叶结构凌乱，伴假小叶形成趋势；S4为肝硬化[10]。由于S3期还没有形成假小叶，肝脏构造尚未发生全部变化，我国部分病理学家将此期界定为早期肝硬化。一旦肝细胞结节性再生形成假小叶即进入肝硬化期(S4)。

2 肝硬化诊断方法

2.1肝组织病理学检测目前，肝活组织病理学检查仍然是评估与诊断各期肝纤维化及肝硬化的金标准。然而肝活检作为一项有创检查仍存在以下缺陷：(1)取样误差：一方面肝硬化患者肝穿组织易碎，造成样本不完整，另一方面取样位置可能不是病变位置，因此，有时肝穿刺活检并不能反映整个肝脏病变；(2)存在并发症：肝组织学检查是一项有创检查，创伤大，易引起一系列并发症，包括术后疼痛、出血、感染等，有一定的危险性；(3)具有一定主观性：与观察者经验有关，易受组织观察者主观影响；(4)价格昂贵。这些缺点限制了其在临床上的使用，因此，对于肝纤维化及早期肝硬化的诊断，无创性、非侵入性方法一直是研究的热点。

2.2常规超声常规超声是诊断肝硬化的一线影像学检查方法，其声像图特征有：(1)肝形态改变，有再生结节；(2)肝实质光点增强、增粗；(3)肝内血管变细、迂曲扩张或显示不清；(4)门静脉、脾静脉扩张；(5)附脐静脉开放；(6)脾肿大。出现上述特征即可考虑为肝硬化。虽然早期肝硬化可根据肝脏形态改变、肝实质回声变化来诊断，但其特异度和灵敏度较低，且检查结果容易受仪器设备、胃肠气体、肥胖、操作者技术水平等因素影响[11-13]，可能出现多次检查结果不一致的情况，从而造成病情误判。因此，常规超声诊断早期肝硬化比较困难。

2.3彩色多普勒超声半定量评分近年来，在彩色多普勒超声(简称为“彩超”)技术的快速前进与优化下，临床上逐渐探索出一种新的诊断方法，即彩色多普勒超声半定量评分。有报道显示[14],在早期肝硬化诊断中，彩色多普勒超声半定量评分不仅可以避免肝脏活组织病理学检查对人体组织造成的有创性，还可以弥补常规超声特异度和敏感度低的缺点。该评分系统其实是采用超声检测肝实质回声、肝表面被膜、肝边缘形态、肝内韧带、肝静脉清晰程度、脾脏面积、胆囊壁等参数，再将这些观察参数的不同情况分别赋值，通过半定量评分标准实施全面测评。其测评标准具体如下：(1)肝实质回声：回声细腻、光点细且均匀散布为1分；回声粗糙，光点散布不均匀为2分；回声增强，构成结节状、斑片状、条索状为3分；(2)肝表面被膜方面：光滑，平整且细为1分；略见增厚且回声加强为2分；增厚并呈现细水纹，有失平整性为3分；明显增厚，呈现结节状或节段状，缺乏连续性为4分；(3)肝边缘形态表现：形态无异常为1分；边缘角角度钝化为2分；边缘角角度明显钝化、左叶失去常态为3分；(4)肝静脉清晰度：无异常，判定为1分；模糊,判定为2分；走行上粗细不等、狭窄或弯曲，判定为3分；(5)胆囊壁：未见异常，计1分；毛糙，计2分；明显增厚或呈现双边症，计3分；(6)脾脏面积：<22 cm2，计1分；22～28 cm2，计2分；>28 cm2，计3分；(7)肝内韧带：平整且细，厚度为≤0.2 cm，判定为1分；韧带直径增宽且缺乏平整性，厚度不均匀，厚度>0.2 mm，回声增强判定为2分[15]。魏华等[16]对136名肝硬化病人及364名慢性乙肝病人进行半定量评分，并以肝活检病理诊断为参考标准，发现其在诊断早期乙肝肝硬化方面，可实现的特异度、灵敏度、阳性预测值、阴性预测值依次可达92.3 %、96.3 %、82.4 %，98.5 %，表明超声半定量评分用于早期肝硬化诊断，可实现特异度以及灵敏度的提高，值得临床推广。

2.4瞬时弹性成像技术瞬时弹性成像技术(transient elastography,TE)作为一类重要的早期肝硬化与肝纤维化的无创诊断技术，越来越多地应用于临床，已先后在亚太地区国家、欧洲国家以及美国获得批准使用[17-18]。目前临床上广泛推荐的是法国Echosens公司生产的FibroScan设备。该技术通过测量穿过肝脏的低频弹性剪切波速度来确定肝脏硬度(liver stiffness meaement,LSM)，其原理是在超声换能器作用下释放50 Hz的机械振动，该振动作用于肝组织释放弹性剪切波，引起组织偏移，进而测量得到传播速度，肝组织硬度直接关系到剪切波速率，肝组织硬度越高，波速越快。在一项纳入了10 504例患者的荟萃分析中，瞬时弹性成像检测肝纤维化和肝硬化的灵敏度为81.0 %，特异度为88.0 %，表明TE在检测肝纤维化和早期肝硬化方面具有良好的敏感性和特异性[19]。TE获取速度快、成本相对便宜、便携、无创无痛等这些优点使其成为检测肝纤维化和早期肝硬化有效工具之一。然而，既往大量研究表明[20-23]，TE会受到肝外胆汁淤积、肝脏炎症坏死、高BMI、过量饮酒等因素的影响，因此在肥胖、明显腹水、肋间隙狭窄的患者中可靠性较低。而且其精确性与操作者的经验有关。

彩色多普勒超声半定量评分、瞬时弹性成像技术二者联合检测可进一步提高其准确率,对早期肝硬化的诊断有一定的指导意义。彭得倜[24]对40例慢性乙肝肝炎患者进行肝活检、TE检查和超声半定量评分，结果显示，TE检查早期肝硬化的灵敏度为81.5 %、特异度为75.0 %，彩色多普勒超声半定量评分检查早期肝硬化的灵敏度为59.0 %、特异度为91.0 %，两者结合检查早期肝硬化的灵敏度为88.9 %、特异度为100.0 %。由此可见，TE检查联合超声半定量评分可提高早期肝硬化的准确率，使误诊率更低，对早期肝硬化的提前干预和临床治疗具有重要意义。

2.5血清学检查近年来，血清检测得到了广泛的应用，因其容易获得、简单、客观，与肝活检相比成本更低。反映肝纤维化严重程度的直接标记物常见的有透明质酸酶(hyaluronidase,HAase)、层黏连蛋白(laminin,LN)、Ⅳ型胶原(Collage TypeⅣ，Ⅳ-Col)以及Ⅲ型前胶原肽(procollagen-Ⅲ-peptide,PⅢP)等，这些都属于细胞外基质降解和/或纤维化的标记物。HAase是肝细胞外基质的主要成分，肝脏受损时，HAase升高，可准确反映肝纤维化程度和细胞受损情况，在诊断肝纤维化方面具有较高的特异度以及灵敏度。魏占华等[25]研究发现，早期肝硬化者血清HAase、Ⅳ-Col、LN水平均高于非肝硬化者，差异有统计学意义(P<0.05)，提示在判断早期肝硬化方面，肝纤维化血清学指标上调是一个可考虑的参数。但这些指标目前尚缺乏统一的诊断界值供临床使用，而且并不一定反映细胞外基质变化，因此单一指标很难诊断早期肝硬化。临床上利用血清纤维化标记物和临床参数相结合产生了一些预测模型，如天门冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数(aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI)评分和基于4因子的肝纤维化指数(fibrosis 4 score，FIB-4)。APRI指数最初是用来评估慢性丙型病毒性肝炎患者纤维化程度，成人APRI≥2提示存在肝硬化。然而最近研究表明[26-27]，APRI指数用来评估慢性乙型病毒性肝炎患者纤维化程度准确性较低。FIB-4指数有两个临界值，FIB-4≥3.25提示肝纤维化和肝脏炎症分级Metavir评分≥F3，FIB-4<1.45排除Metavir评分≥F3。Wai等[28]对218例慢性乙型肝炎患者评估，发现FIB-4≥3.25诊断Metavir评分≥F3的阳性似然比为65.0 %，特异度为97.0 %。这些指标的联合检测，为诊断肝硬化给予一定的借鉴作用。

2.6瞬时弹性成像技术联合血清学检查瞬时弹性成像技术会受到肝外胆汁淤积、肝脏炎症坏死、高BMI、过量饮酒等因素的影响，在临床上容易误诊，而血清学检查受胆汁淤积的影响较小，可弥补其不足，但血清学检查在区分肝纤维化程度方面并不好，因此二者联合可相互补充，进而提高早期肝硬化的诊断效能，使大部分乙肝患者避免肝活检这项有创的检查。陈春[29]等联合肝弹性成像、透明质酸及血小板对60例乙肝或丙肝肝炎患者进行评估，发现无创联合诊断早期肝硬化与肝活检的符合率高达93.0 %。赵文[30]等对337例慢性肝病患者分别行肝弹性检查和血清学检查(FIB-4、APRI、谷氨酰转肽酶与血小板计数的比值)，结果显示LSM诊断肝纤维化明显高于FIB-4、APRI和谷氨酰转肽酶与血小板计数的比值(GPRI)，LSM联合FIB-4、LSM联合APRI、LSM联合GPRI诊断肝纤维化的符合率与LSM单独诊断相比提高了8.0 %～14.0 %，其中LSM联合FIB-4效果最好，而四者联合诊断的符合率甚至高达95.0 %。说明瞬时弹性成像技术联合血清学检查评估早期肝硬化与病理学结果相近，有望替代肝活检，提高早期肝硬化的检出率。