重复经颅磁刺激在脑卒中偏瘫患者步行功能康复中应用的研究进展

贾文萍，臧传艳，张红倩，代新年

1潍坊医学院，山东 潍坊 261000；2青岛滨海学院附属医院康复医学科，山东 青岛 266000

脑卒中是常见神经系统疾病，严重威胁人类健康。据估计，卒中后幸存的患者中约55%～75%会出现感觉运动障碍[1]。一直以来，物理治疗作为卒中患者恢复健康的主要治疗手段，但近年来，迫切需要有更多的康复治疗手段。因此，研究者们不断探索新的康复手段，以期为患者提供全面治疗。Bark⁃er等[2]在 1985年首次报道了经颅磁刺激（TMS）技术，它是一种无创伤性的神经刺激方法。重复经颅磁刺激（rTMS）是基于TMS而发展起来的一项无痛、无创、无辐射、重复且连续刺激大脑皮层的技术，能够调节刺激部位及远端与刺激部位存在结构、功能连接脑区的神经活动。在一个健康个体中，大约有90%或更多的上肢运动功能是由对侧半球的神经纤维支配的。然而，下肢有70%～80%的运动功能是由来自对侧半球的神经纤维支配的，其余20%～30%是由同侧半球的神经纤维支配的。由此看来下肢神经支配更为复杂。本文就rTMS对促进卒中后下肢运动功能康复的治疗技术简介、作用机制、常用评定指标及临床疗效展开综述。

1 rTMS治疗技术及其改善运动功能的作用机制

1.1 rTMS治疗技术 TMS是一种利用脉冲磁场作用于中枢神经系统（主要是大脑），再通过感应电流调节皮质神经细胞的动作电位，从而影响神经电生理活动的磁刺激技术。TMS的刺激模式有三种，既可以单独应用（单脉冲TMS，sTMS）、联合应用（双脉冲TMS，pTMS），也可以以刺激序列的形式应用（重复 TMS，rTMS）[3]。本文主要阐述 rTMS 的基础理论研究。rTMS是以固定的频率和强度连续作用于某一脑区。近年来研究者们对rTMS的治疗原理进行了许多探索，目前普遍认可的观点是：根据rTMS的刺激频率分为高频（＞1 Hz）和低频（≤1 Hz），高频常用来刺激患侧大脑皮质使之产生兴奋作用，低频常用于刺激健侧大脑皮质起到抑制作用，两种不同的作用可重新调整运动皮层兴奋状态从而促进运动功能恢复。

1.2 rTMS改善卒中患者运动功能的作用机制rTMS改善卒中患者运动功能的作用机制尚未明确，加上刺激参数过多，给研究带来一定的困难。近年研究表明，rTMS改善卒中患者运动功能可能与以下因素有关。

1.2.1 半球间抑制（IHI） IHI模型是指导脑卒中后运动康复应用rTMS的常用理论模型。rTMS是在TMS可以影响大脑皮层兴奋性的基础上发展起来的。已有研究表明，rTMS可以通过调节大脑皮层的兴奋性来平衡两个半球，进而改善步行功能，相应的电生理结果也为卒中后下肢半球竞争模型提供了进一步的间接证据。研究表明，通过在受影响半球的运动皮层（M1）上施加高频rTMS以增强受影响半球的兴奋性，或通过在未受影响半球的运动皮层上施加低频rTMS以抑制未受影响半球的兴奋性，可以重新平衡半球活动，而且半球间皮质兴奋性有目的的调节可以优化神经重组[4]。在脑卒中患者中，卒中引起的损害通过降低受影响半球的IHI来破坏平衡，并将平衡向未受影响半球转移，与受影响的半球相比，这将导致未受影响的半球过度活跃[5]。

1.2.2 神经的可塑性 rTMS可在刺激区和功能连接区诱导神经可塑性效应。大多数研究者认为rT⁃MS的后效应是由于突触效率的改变，类似于长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD），它们被广泛认为是学习记忆的主要细胞机制之一[6]。研究表明，rTMS和经颅直流电刺激（tDCS）技术能够诱导皮层兴奋性的变化，这些变化与促进或长时程增强有关，如通过谷氨酸能神经传递的可塑性，或通过GABA能神经传递的抑制和长时程抑制[7]。王贤卫等[8]通过采用rTMS结合功能电刺激（FES），对脑卒中偏瘫下肢功能进行康复治疗，发现高频磁刺激能够诱导神经元兴奋，降低突触传导阈值，使FES治疗产生的突触可塑性和神经元兴奋性进一步放大和增强。Guan等[9]根据rTMS可诱导同侧M1的神经可塑性，加强皮质神经元之间的连接，短暂增加脑血流量，从而改善皮质脊髓束功能、促进运动康复的理论，使用功能磁共振成像研究发现，经rTMS治疗后，双侧大脑半球之间的功能连接增强。近年来，功能性磁共振成像和电生理学也被用于评估rTMS的潜在影响。有证据表明，无创经颅磁刺激（NIBS）的后效应是通过突触可塑性机制诱导的[10]。总之，rTMS的作用机制仍未确定，还需要进一步、更多的直接证据。

2 rTMS对步行功能的评定指标

rTMS在脑卒中偏瘫患者中常用的步行功能评定指标有改良Ashworth量表（MMAS）、下肢Fugl-Meyer（FMA）量表、10 m步行试验（10MT）、“站起-走”计时测试（TUG）和Hmax/Mmax比值作为运动神经元兴奋性的电生理指标等。

2.1 MMAS 可用于评价肌张力。根据肌张力的高低分为5级，0级为正常肌张力，1/1+级为肌张力稍增加，2级为肌张力轻度增加，3级为肌张力中度增加，4级为肌张力高度增加。等级越高，表示肌张力增加越多，肢体越僵硬，阻力越大，被动活动越困难。肌张力的评测在神经康复中是非常重要的，临床常用改良Ashworth量表进行评定。

2.2 下肢FMA量表 可用于评价下肢运动功能。共17项，每一部分的评分标准：0分为完全不能执行；1分为部分执行；2分为完全执行。最高分为34分。分数越高提示下肢的分离运动越好。FMA量表能较准确地对偏瘫患者肢体功能做出定量评定，是目前国际公认、标准的评定方法。该评定法最主要的缺点是评测所需要的时间过长。

2.3 10 MT 可用于评价步行速度。在10MT测试中，受试者被要求在12 m的室内人行道上尽可能快地走。如有需要，可使用助行器和（或）足矫形器。为了避免加速和减速的影响，使用秒表以自行确定的最大速度确定穿越人行道中间10 m的时间。10MT对脑卒中患者具有较高的复测信度。

2.4 TUG 常用于描述脑卒中后患者移动能力和基本活动技巧。测试时需要有扶手的椅子、卷尺、带子和秒表。要求被检查者从坐位独立站起，向前步行3 m（如需要可以使用辅助装置），转身回到座椅前方，再转身坐下。记录全程所用时间。正常人7～10 s即可完成测验，不能在此时间完成，尤其超过20 s完成者提示存在移动障碍。拖轮试验是评估动态平衡和移动功能的主要结果。

2.5 Hmax/Mmax比值 可用于评价皮质的兴奋性。在电生理测量运动神经元兴奋性时，诱发了受影响侧比目鱼复合运动动作电位（CMAP或M）和H反射。计算方法是将H反射的最大峰间振幅除以M波的振幅。

3 rTMS对卒中后偏瘫患者步行功能康复的有效方案

3.1 有效方案 值得注意的是，TMS参数在不同的疾病研究中差异很大。就目前而言，rTMS在卒中后患者下肢运动功能康复中的最佳治疗方案尚未确定。在线圈的研究方面有较多样的形式，如普通的8字形线圈、双锥线圈、H线圈等。Wang等[11]采用8字形线圈5 Hz rTMS作用于受影响的大脑半球，结果显示卒中患者下肢行走速度、步态空间不对称、运动功能以及神经性疼痛均得到明显改善。Sasaki等[12]使用双锥线圈10 Hz rTMS作用于刺激位点，结果显示使用双锥线圈的高频rTMS是一种安全可行的干预措施，可用于脑卒中患者的肢体和躯干的运动功能恢复。尽管现有的研究存在局限性，但学者们的主要结果仍表明，高频rTMS与H线圈一起传递对改善下肢运动功能、短期疼痛具有潜在的有益作用。8字形线圈通常提供更多的焦点刺激，但产生的电场较浅；双锥线圈被认为是一个更大的8字形线圈，提供更深层、更强烈、但较少聚焦的刺激，可以刺激3～4 cm深的区域；H线圈在不增加皮层浅层电场强度的情况下，有效地刺激大脑深度为4～6 cm的区域[7，13]。由于上肢运动区位于背侧大脑皮层，下肢运动区位于大脑纵裂的深部，所以一般认为双锥线圈和H线圈高频rTMS更适合于对下肢M1刺激。

3.2 临床疗效 目前对于卒中后偏瘫患者步行功能的研究相对较少，咎因于在rTMS解释慢性中风患者的步行恢复情况时，可能比上肢更为复杂。Tung等[14]研究表明，rTMS治疗中风患者的下肢功能、下肢活动和参与程度以及运动诱发电位的改善程度高于安慰剂治疗。Meng等[15]认为低频刺激对侧半球不仅可以降低对侧皮质的兴奋性，还可以增强功能锻炼的效果。Kondo等[16]研究发现，每天使用低频rTMS与强化职业治疗不仅能显著改善卒中后偏瘫患者患肢的运动功能，而且能显著降低肢体的f波振幅以及运动神经元兴奋性，达到抗痉挛效果。然而，有学者表明直接促进受影响M1的兴奋性可能比抑制未受影响M1的兴奋性更有利于卒中后恢复[17]。Tan等[18]观察到损伤半球（L-H）的TMS增加了卒中后下肢异常交叉关节机械耦合相关肌肉的激活。还有学者旨在探讨P3点的兴奋性磁刺激对慢性中风患者的影响，发现受影响的下肢和上肢的运动功能、感觉功能和疼痛程度评分增加（根据FMA，疼痛程度降低），认为这一幸免区域的rTMS可以产生广泛的益处[19]。Lin等[4]首次探讨rTMS应用对亚急性脑卒中合并下肢实质性损伤患者活动能力的影响，结果表明，应用1 Hz rTMS对这些患者的平衡、活动能力和ADL独立性均有良好的影响。最近的研究表明，尽管下肢运动皮层在大脑深层区域，但是通过无创脑刺激（NIBS）技术如重复经颅磁刺激，可以达到下肢肌肉的皮层表征，也可能有效地恢复中风后步态障碍[13]。Cho等[20]研究发现，基于调节亚急性脑卒中患者半球间相互作用的假设，确定双模无创脑刺激（NBS）在双侧M1，同时应用10 Hz rTMS和阴性的tDCS改善运动功能是安全的，优于单独应用10 Hz rTMS。

然而，由于实验设计存在差异，对rTMS促进慢性中风患者运动恢复的分析显示出好坏参半的结果，包括益处和无益处。Sivaramakrishnan等[21]研究表明，缺少TMS诱导的胫前肌和股直肌的运动诱发电位并不影响慢性中风幸存者的步态速度。Huang等[22]以1 Hz真性与假性rTMS做研究，结果显示实验组与对照组在行走、平衡、运动功能和生活质量以及日常生活活动恢复方面无显著差异。Terreaux等[23]在安慰剂和10 Hz刺激方案后，没有观察到任何临床、神经力学和步态参数的统计学显著变化或变化趋势。总的来说，这些研究都存在一定的局限性，最主要的限制因素是样本量相对较小。

4 小结

综上所述，rTMS是世界上较为先进的康复治疗技术，具有非侵入性、安全、方便、有效的良好优势。虽其作用机制尚不完善，但就现有的可能机制IHI和神经可塑性等方面来说，研究表明无论是高频（＞1 Hz）还是低频（≤1 Hz），也无论是作用于患侧大脑半球还是健侧大脑半球，rTMS对于卒中后偏瘫患者的步行功能的改善都是有效的。但关于rTMS促进脑卒中步行功能康复的详细作用机制、具体原理以及临床应用的疗效、治疗方案、应用类型，仍然有待进一步的研究来证实。总之，rTMS是一项有益于卒中患者康复的治疗技术，希望在不久的将来得到广泛应用。