老年原发免疫性血小板减少症诊治的研究进展

朱效娟，姚庆民，刘彦霞，袁婷，张峰，王建春

1山东第一医科大学附属省立医院老年血液肿瘤科，济南 250021；2山东第一医科大学附属省立医院老年心血管科，济南 250021

原发免疫性血小板减少症（ITP）是免疫介导的，以血小板破坏增加和（或）生成减少为特征的自身免疫性疾病，是临床最常见的出血性疾病之一，年发病率为（5～10）/10万，约占出血性疾病的1/3[1]。来自丹麦及英国的大型流行病学调查发现，随着年龄的增长，ITP的发病率逐渐升高[2-3]。起病年龄≥60岁的患者即老年ITP是该病的高发群体[4]，年龄≥75岁的老年ITP的发病率更是高达9/10万。ITP虽然是血液系统的一种良性疾病，却严重影响患者的生活质量[5]。与非老年ITP相比，老年ITP患者由于基础疾病多、合并用药复杂等情况，出血、血栓、感染、药物不良反应等风险的机会明显升高，诊断难度更大，治疗更为复杂而且需进行多方面权衡。老年ITP作为成人ITP的特殊群体，既有其共性，也有其特殊性。但目前国内外关于老年ITP的诊治尚无统一的指南可遵循，多参考成人ITP指南以及部分老年ITP相关临床研究数据。现对国内外关于老年ITP的进展进行综述，以为老年ITP的诊治提供一定的指导。

1 老年ITP的临床表现

老年ITP以皮肤黏膜出血为主要临床表现，可表现为皮肤黏膜瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血、口腔黏膜出血及血尿，严重者可发生内脏出血甚至颅内出血。出血风险通常与血小板计数相关，当外周血血小板计数＜20×109/L时，可并发严重的出血症状。在相同的外周血血小板计数下，合并感染、凝血异常及血小板功能异常的老年患者出血风险更高。

2 老年ITP的诊断

老年ITP的诊断以血小板减少（血小板计数＜100×109/L）为独立特征，血细胞形态正常，一般脾脏不大。骨髓检查示巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。需要注意的是老年ITP是临床排除性诊断，必须排除继发性血小板减少症。在诊断中需要注意以下几点。

2.1 重视血细胞形态 老年ITP患者一般血细胞形态正常，但血细胞形态检查在鉴别诊断中起到非常重要的作用。假性血小板减少时，血涂片可见血小板聚集、血小板卫星等现象，临床中常见原因有乙二胺四乙酸（EDTA）依赖性血小板聚集，发生率极低（0.07%～0.20%）[6]，但极易造成误诊误治。此外，血小板形态镜检对白血病（血涂片可见幼稚细胞）或其他恶性肿瘤相关的血小板减少、血栓性血小板减少性紫癜（可见破碎红细胞）、弥散性血管内凝血等的诊断具有重要的意义。对于慢性出血患者，可伴小细胞低色素表现，如平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白含量（MCH）、红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）等减低。贫血伴网织红细胞增高时，建议进行直接抗球蛋白实验检查以排除Evans综合征。

2.2 脾脏一般不增大 仅少数患者伴有轻度脾肿大。若患者存在脾脏肿大，需要注意排除有无脾功能亢进、自身免疫性疾病、淋巴细胞增殖性疾病等疾病。当出现淋巴结肿大时，注意排除淋巴系统增殖性疾病引起的免疫性血小板减少。

2.3 推荐行骨髓检查 对于老年ITP是否行骨髓检查，目前文献结论不尽一致。《美国血液学会免疫性血小板减少症循证实践指南（2011版）》认为，不论年龄，对于典型ITP患者骨髓检查不是必须的[7]；而Provan等[8]认为对60岁以上的ITP患者，尤其是有全身症状或异常体征或某些情况考虑脾切除术时，应行骨髓穿刺和活检，检查项目除了骨髓细胞学、病理外，也应考虑行染色体、免疫分型等相关检查，以排除其他疾病尤其是骨髓增生异常综合征等情况。最近 Lucchini等[9]认为，对于≥65岁怀疑 ITP的患者应行骨髓检查。在临床中，由于血小板减少可作为某些疾病（如骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血）的早期表现，因此对于怀疑ITP的老年患者推荐行骨髓检查。

3 老年ITP的鉴别诊断

老年ITP的诊断属于排除性诊断，需排除继发性血小板减少症。常见的继发性血小板减少原因有自身免疫性疾病、甲状腺疾病、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常（再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征）、恶性血液病（如白血病）、脾功能亢进、常见变异性免疫缺陷病（CVID）、感染等所致的继发性血小板减少，以及药物诱导的血小板减少、血小板消耗性减少、假性血小板减少以及先天性血小板减少等。由于老年群体的特殊性，在老年ITP的鉴别诊断中以下情况尤其需要注意。

3.1 药物相关性血小板减少 老年人基础疾病及合并用药多，尤其需要注意药物相关性血小板减少。多种药物可引起血小板减少，如镇静催眠药、抗癫痫药和抗惊厥药、解热镇痛抗炎药、抗凝血药、抗血小板药、抗菌药物、抗肿瘤药物、降血糖药物、抗甲状腺功能亢进药物等[10]。其中肝素、阿昔单抗、氨氯地平、复方新诺明、洋地黄类药物、庆大霉素、替罗非班、氢氯噻嗪、对乙酰氨基酚、西咪替丁、万古霉素、化疗药物等更为常见[11]。药物性血小板减少一般在应用药物5～10 d后出现，停药后血小板一般可恢复。

3.2 骨髓增生异常综合征 骨髓增生异常综合征以无效造血和高风险向白血病转化为特征，且多发生于老年人，其发病率随年龄增长而增高，中位发病年龄约为70岁[12]。60%的骨髓增生异常综合征患者存在血小板减少，且10%的骨髓增生异常综合征以单纯血小板减少为表现，尤其在骨髓增生异常综合征早期可能以单纯血小板减少为主要表现。

3.3 再生障碍性贫血 再生障碍性贫血可发生于各年龄组，老年人发病率较高[13]。典型表现为发热、贫血、出血三大症状，但早期可仅表现为血小板减少。患者肝、脾、淋巴结不大，与原发免疫性血小板减少症伴有贫血者相似，但再生障碍性贫血患者一般贫血较重，白细胞总数及中性粒细胞多减少，网织红细胞不高。骨髓红、粒系统造血功能减低，巨核细胞减少或极难查见。

3.4 风湿免疫系统疾病 多种风湿免疫系统疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征等可伴有血小板减少，且在疾病早期可仅有血小板减少表现，约3%～15%的ITP患者之后会发展为系统性红斑狼疮，血小板减少也可能在疾病发作期间出现。干燥综合征可以累及红系、髓系或巨核中的任一系血细胞，或同时累及两系或两系以上。血小板减少见于5%～13%的干燥综合征患者，可以发生在病程中的任何时间，大部分患者血小板减少程度不重，血小板数量在（50～150）×109/L，很小一部分干燥综合征患者与系统性红斑狼疮患者类似，表现为严重、顽固的血小板减少，甚至以此为首发表现。

3.5 幽门螺杆菌感染 幽门螺杆菌感染了全球半数以上的人口，随年龄增长幽门螺杆菌感染率增高。我国70岁以上老人幽门螺杆菌感染率高达80%。1998年国外学者首次报道了幽门螺杆菌感染与ITP的相关性，根除幽门螺杆菌可使约半数的ITP患者血小板计数增加[14]。因此，对于不明原因的血小板减少患者，在考虑存在幽门螺杆菌感染时，应给予规范的抗幽门螺杆菌治疗。

4 老年ITP的治疗

4.1 治疗目标 老年ITP的治疗目标是使血小板计数达到安全水平而不是正常水平。血小板计数是否达到安全水平，影响因素较多。在无出血风险等高危因素条件下，血小板计数＞30×109/L一般是安全的；但对于存在出血的高危因素时，如年龄＞75岁、有出血症状或既往出血史、应用抗凝或抗血小板治疗、失能有高跌倒风险、严重基础疾病（如重度高血压、肾功能不全、严重消化道溃疡等）等，此时则需要将血小板计数提升至50×109/L甚至正常水平[15]。

4.2 启动治疗的时机 一般认为血小板计数＜30×109/L或出现出血症状时应启动治疗[7-8]。Michel等[16]对老年ITP患者的回顾性分析证实，严重出血主要发生在血小板计数＜20×109/L时。但是该研究有一定的局限，即该研究中大多数患者的年龄＜75岁，而且有些患者的血小板计数虽＞50×109/L但死于颅内出血。因此，对于60岁以上没有合并症的老年ITP患者，血小板计数＞30×109/L似乎是更适合的。如果患者存在上述增加出血风险的因素时，应将阈值提高至50×109/L以上甚至正常水平。

4.3 紧急治疗 当血小板计数＜10×109/L、存在活动性出血或需要急症手术时，应迅速提升血小板计数至安全水平。ITP患者部分临床常规操作或手术以及接受药物治疗时的血小板计数参考值[17]如下：龈上洁治术及深度清洁时，血小板计数≥（20～30）×109/L；拔牙或补牙时，血小板计数≥（30～50）×109/L；小手术时，血小板计数≥50×109/L；大手术时，血小板计数≥80×109/L；神经外科大手术时，血小板计数≥100×109/L；单一抗血小板或抗凝治疗时，血小板计数≥（30～50）×109/L；抗血小板联合抗凝治疗时，血小板计数≥（50～70）×109/L。由于老年ITP患者5年死亡率明显高于年轻ITP患者[18]，且在相同血小板数目下，老年ITP出血风险高于非老年患者，因此老年患者参考阈值应根据情况适当提高。

紧急治疗方法主要有大剂量糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）联合血小板输注。

4.4 一线治疗

4.4.1 糖皮质激素 与非老年ITP患者相比，糖皮质激素在老年ITP患者中应用的疗效相似。国外学者应用肾上腺皮质激素治疗118例初治的老年ITP患者（年龄≥60岁），其总体有效率达83%，进而提出年龄并不影响患者对肾上腺皮质激素的反应[19]。与之相似，国内学者侯明等[20]研究发现，老年ITP患者对大剂量地塞米松的近期有效率与国外文献结果相近，认为年龄对大剂量地塞米松的疗效没有影响。

糖皮质激素用法主要有大剂量地塞米松40 mg×4 d（静脉或口服）和泼尼松1.0 mg/（kg·d）（口服）两种。关于老年ITP糖皮质激素的具体用量目前无统一标准，但是无论何种剂量，短疗程激素治疗都是推荐的。Wei等[21]开展一项前瞻性多中心随机对照的临床研究，共入组195例初诊成人ITP患者，将患者随机分为大剂量地塞米松组（地塞米松40 mg 1次/天×4 d，无效者第10天再次重复应用4 d）和常规剂量泼尼松组[泼尼松1.0 mg/（kg·d）]，发现地塞米松组的总有效率、完全缓解率均高于泼尼松，地塞米松组起效更快，且60岁以上患者的地塞米松安全性与年轻组相似。

但是在临床中激素在老年ITP中的不良反应常常被低估[22]。胃炎、激素诱导的糖尿病、精神病、感染、失眠、情绪改变、高血压、骨质疏松等是老年人应用激素治疗后最常见的不良反应。为了尽可能减少激素的不良反应，建议尽量短疗程应用激素（如4周）[8，15]。与此相似，《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）》[23]也提出泼尼松尽量短疗程应用1 mg/（kg·d）（最大剂量80 mg/d），起效后应尽快减量，6～8周内停用，对于减停后不能维持疗效的患者应考虑二线治疗。

4.4.2 IVIg IVIg是一种有效的一线治疗药物，尤其对于有激素禁忌证的ITP患者。其应用剂量为0.4 g/（kg·d）×5 d或1 000 mg/kg给药1次，严重者1次/天、连用2 d。IVIg有效率与激素相似，且起效快，但是价格昂贵，且血小板多在4周内降至治疗前水平。

IVIg常见不良反应主要有头痛、恶心、发热、乏力、腹泻等，对于老年人其血栓和肾功能衰竭风险增加。因此每日更低剂量的IVIg 0.4 g/（kg·d）似乎对于老年患者更为推荐，且需要充分水化和严密监测肾功能[15]。

4.5 二线治疗 激素减量或停用后多数患者会复发，因此需要进一步二线治疗。二线治疗目的是以更低毒性的药物将血小板计数提升至安全水平。目前有多种二线治疗方案，如促血小板生成药物、利妥昔单抗、脾切除、达那唑等药物，对于老年ITP患者二线治疗方案尚缺乏大宗临床研究，推荐无先后顺序，具体方案需要根据患者具体情况选择。

4.5.1 促血小板生成药物 目前主要有重组人促血小板生成素（rhTPO）、艾曲波帕和罗米司汀。RhTPO常用剂量为1.0 μg/（kg·d）×14 d，血小板计数≥100×109/L时停药。多项研究表明，rhTPO对老年ITP患者是一种安全有效可耐受的治疗方法，有效率约60%，主要不良反应有轻度嗜睡、头晕、过敏样反应和乏力等，不良反应轻微，患者可耐受[24-25]。

关于艾曲波帕和罗米司汀的有效性和安全性的临床研究表明，与非老年ITP患者相比，血小板受体激动剂在老年ITP患者中同样有效，且耐受性好[15]。关于艾曲波帕和罗米司汀的不良反应，关注较多的是血栓栓塞事件的发生，但目前研究结论不尽一致。Olney等[26]荟萃了5个关于艾曲波帕的临床试验数据，共入组446例老年ITP患者，发现血栓栓塞事件较非老年 ITP发生率明显增多；Michel等[27]报道在老年ITP患者中应用罗米司汀和安慰剂组血栓事件发生率分别为11.5%和2.4%。而另一些关于老年ITP的研究并未发现血栓栓塞事件发生率的增加。

4.5.2 利妥昔单抗 多数研究中利妥昔单抗剂量为375 mg/m2，1次/周，连用4周，初始有效率约50%，随访2年后降至30%～40%，5年时降至20%左右。更低剂量的利妥昔单抗（100 mg 1次/周，连用4周）短期疗效相似，但是起效时间略长。Meta分析发现年龄可能是利妥昔单抗疗效最相关的指标，相对年轻的患者应用利妥昔单抗的疗效更好[28]。关于老年ITP患者应用利妥昔单抗需要关注的是感染风险，尤其是既往曾长期应用激素或免疫抑制剂的患者。

4.5.3 脾切除术 脾切除术适用于糖皮质激素正规治疗无效、泼尼松安全剂量不能维持疗效及存在糖皮质激素应用禁忌证的患者。多数研究表明，脾切除术在年轻患者中疗效更好。相对于开腹脾切除术，腹腔镜脾切除术可以减少老年患者术后并发症。

与非老年ITP患者相比，老年ITP患者脾切除术后并发症明显增高，其中出血和感染风险增加明显，尤其是大于70岁老人。脾切除术后需要注意的另一个问题是血栓形成，尤其是静脉血栓。有研究发现，对脾切除后患者进行系统性CT扫描，70%患者存在血栓发生，但是其临床意义并不明确，因为一半的患者即使不用抗凝治疗血栓也会好转[29]。尽管脾切除术在老年患者中有效率似乎更低、耐受性更差些，但年龄不是脾切除术的禁忌。

4.5.4 其他 其他药物如达那唑、全反式维甲酸、地西他滨、中医中药等药物也可用于老年ITP的治疗。可根据医师经验及患者状况进行个体化选择。

5 总结

老年ITP患者合并基础疾病复杂，用药种类多（如合并抗凝及抗血小板治疗等），机体对疾病代偿和耐受能力相对差，出血及血栓等风险更高，决定了老年ITP的诊断和治疗更为特殊和复杂。糖皮质激素和免疫球蛋白是老年ITP的一线治疗方案，二线治疗方案主要有促血小板生成素、利妥昔单抗、脾切除术等，老年ITP的治疗应遵循个体化原则，在最小化治疗措施不良反应的基础上提升血小板计数至安全水平，减少出血事件，优化患者健康相关生活质量。