诱导痰技术在慢性阻塞性肺疾病诊治中应用的研究进展

史秀枝，刘杰，曹晓红

1山西医科大学，太原 030000；2山西医科大学附属汾阳医院老年医学科，山西 汾阳 032200

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的由暴露于有毒颗粒或气体引起的气道和（或）肺泡异常引起的异质性疾病，并受肺发育异常等宿主因素影响，其特点是持续的呼吸症状和气流受限，并发症的发生会增加COPD的致残率和病死率[1]。COPD是世界上发病率和致死率较高的疾病之一，严重影响到家庭和社会，成为社会的公共卫生问题。目前，仅通过症状、肺功能检查等不能完全准确地评估气道炎症的严重程度。长期以来，支气管肺泡灌洗和支气管黏膜活检是研究气道炎症的主要方法，但患者耐受性和依从性低，严重限制了其应用。近年来，诱导痰技术应运而生，该方法通过对COPD患者行诱导痰技术检测，可以更准确地了解患者气道炎症的类型和严重程度，从而减少非典型症状导致的误诊和漏诊率。

1 诱导痰技术

1.1 诱导痰技术的发展史 早在1958年，Bicker⁃man等[2]首先使用高渗盐水诱导排痰来诊断肺癌，该技术后来被用于诊断呼吸道感染疾病，例如肺结核和卡氏肺囊虫肺炎。1992年，Pin等[3]改进了用高渗盐水诱导痰的方法，首次将其应用于哮喘患者气道炎症的研究。随着时代的发展，它被广泛应用于COPD、慢性咳嗽、肺结核、肺部感染等疾病，为患者提供了一种无创、安全的检测方法。最近，诱导痰技术也被应用于提高新型冠状病毒感染患者的检测阳性率[4]。

1.2 诱导痰技术的方法 诱导痰技术是一种无创性气道采样方法，通过超声雾化吸入高渗盐水诱导痰液生成，并进一步分析其中的细胞成分和上清液中的可溶性介质，以评估呼吸道炎症的性质和严重程度[5]。

目前对痰液的诱导主要有两种方法：一是Ire⁃dale等[6]倡导的定浓度法，即超声雾化吸入的高渗盐水浓度不变，时间逐渐延长；另一种是Pin等[3]提出的定时法，在固定时间间隔内，吸入浓度是恒定的（如3%）或逐渐升高（如3%、4%、5%）的高渗盐水。

1.3 诱导痰技术的机制及发展 目前诱导痰技术的机制尚不清楚，可能与其高渗透压促进气道内水分渗入气道腔，引起反射性咳嗽，以及促进气道上皮黏液层脱落、直接刺激气道、加速黏液纤毛清除、直接刺激腺体分泌增加等有关[7]。其次，吸入高渗盐水可使支气管血管通透性增加，进而使血浆蛋白流入气道管腔，直接刺激气道上皮细胞黏液分泌排出痰液[8]。

目前，诱导痰技术主要通过高渗盐水雾化吸入诱导排痰，然而高渗盐水可能会加重气道阻塞。因此，一些研究通过在高渗盐水中加入沙丁胺醇来改进该技术，该方法不仅能保护气道，而且不影响痰液成分[9]。虽然改良诱导痰技术对中重度COPD患者相对安全，但当患者伴有冠心病和快速心律失常时，诱导痰检查的风险将增加，尤其是在诱导痰开始后5 min内。

1.4 诱导痰技术的优点及存在的问题 诱导痰技术使用的盐水浓度＜7%，不会引起气道炎症，相对比较安全。与有创检查（支气管镜、支气管镜下肺泡灌洗液等检查）相比，具有无创、安全、可靠、简便的优点[7]，且检测结果相一致[10]。且与支气管肺泡灌洗液等侵入性检查相比，诱导痰技术检查更安全、可重复、更容易被患者接受。诱导痰技术与呼出气一氧化氮（FeNO）等无创检查均能较好地反映气道炎症水平，具有一致性[11]。然而，由高渗盐水产生的高渗压可直接刺激气道，加速黏液纤毛的清除，增加腺体的分泌，而高渗盐水本身也可引起支气管收缩，出现喉咙痛、咽干等咽喉部刺激症状，因此，在诱导过程中应严密关注患者病情变化，以防因气道痉挛而引发呼吸困难。

2 诱导痰技术在COPD诊治中的应用

2.1 诱导痰技术用于评估气道炎症及气流阻塞严重程度 COPD是一种以不完全可逆气流受限为特征的慢性气道炎症。诱导痰细胞计数是评价气道炎症类型和严重程度的一种无创、可靠的方法。研究表明，诱导痰中中性粒细胞比率与COPD严重程度及生活质量显著相关[12]。诱导痰中的嗜酸性粒细胞与肺功能有关：高嗜酸性粒细胞水平与低肺功能有关，而肺气肿和空气潴留在低嗜酸性粒细胞患者中更为严重[13]。COPD患者诱导痰中嗜酸性粒细胞计数既能表示炎症的急性加重，也能表示持续炎症的存在。

COPD患者下呼吸道和肺部慢性炎症过程与细胞因子水平有关。研究表明，COPD患者肺组织中细胞因子如IL-1、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、TNF-α与COPD急性加重（AECOPD）相关[14]。COPD患者诱导痰中IL-6水平与肺功能呈负相关[15]，其可调节免疫应答、参与急性期反应和造血功能，在机体的抗感染免疫反应中起重要作用，是一种多功能的细胞因子。IL-8是一种重要的中性粒细胞趋化因子，其在诱导痰中的水平与FEV1、FEV1/FVC、PO2呈负相关[16]。而IL-10是一种保护性抗炎因子，与FEV1呈正相关[17]。COPD患者诱导痰中IL-26是评估COPD患者肺组织炎症最有前景的细胞因子之一，与FEV1和FEV1/FVC呈负相关[18]。

降钙素原是众所周知的炎症反应标志物，其水平在全身炎症反应时明显升高，TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等细胞因子能促进降钙素原合成和分泌，降钙素原也可作为评估抗生素疗效的指标[19]。研究表明，降钙素原与COPD的发生发展相关，诱导痰中降钙素原与细菌感染有关，与FEV1呈负相关，可用于AECOPD诱因的鉴别诊断[17]。

褶皱家族成员A1（BPIFA1）是一种分泌性保护蛋白，属于杀菌/增加渗透性的褶皱家族成员。研究发现，COPD患者诱导痰中BPIFA1水平与肺功能和中性粒细胞比例呈显著负相关，且与疾病的分期及分级相关[20]，提示BPIFA1在COPD的疾病进展中发挥了重要作用。

目前生物标志物在呼吸系统中的作用是一个研究热点，也为COPD发病机制的研究提供了新思路，从而有助于早期发现 COPD[21]。

2.2 诱导痰技术用于指导激素的使用 糖皮质激素（ICS）是目前最有效的抗炎药物。诱导痰细胞的分类对COPD患者使用ICS具有指导作用。痰中嗜酸性粒细胞计数升高是鉴别患者对ICS治疗反应的可靠指标[22]。痰嗜酸性粒细胞的升高，提示病情加重，需要ICS等药物治疗[13]。ICS对嗜酸性粒细胞比率（EOS%）≥3%的患者临床疗效较好，可指导出院患者长期吸入ICS。

2.3 诱导痰技术用于评估疗效及预后 动态监测诱导痰中炎症细胞及炎症因子的水平，可以了解COPD患者的严重程度及预测病情进展，以及评估药物疗效。COPD诊断、治疗与预防全球倡议（GOLD）在2017年发布的循证临床研究指南中提到，诱导痰中的嗜酸性粒细胞，可以预测病情恶化的风险。此外，近年来发现COPD患者诱导痰中IL-1基因和蛋白水平的升高能够预测患者未来1年的频繁急性加重[23]，COPD患者诱导痰中病毒检测阳性与病情恶化相关[24]。

2.4 诱导痰技术用于区分COPD表型 COPD现在已经被公认为是一种异质性疾病，据此将COPD分成不同表型，目前对于COPD表型的研究热点主要在炎症表型。与FeNO相比，支气管诱导痰细胞学能更准确地评价COPD患者气道炎症表型，这有助于识别对ICS治疗有效的气道炎症表型患者，指导COPD患者的治疗和管理[25]。根据诱导痰细胞计数分类可将AECOPD分为以下四种炎症表型[26]：嗜酸性粒细胞型（EO）、中性粒细胞型（NE）、混合粒细胞型（MC）和少粒细胞型（PA）。其中研究已经证实，EO表型与短期全身炎症反应及ICS疗效好有关[27]。

综上所述，诱导痰技术是一种无创、相对安全、可靠、可重复的一种有效的检测技术，通过应用诱导痰技术可以评估COPD患者的病情严重程度，进而指导个体化精准用药及评估药物疗效，并有助于预测患者预后，对于降低COPD患者发生急性加重的频率、改善患者生活质量及减轻社会医疗负担具有重要意义。然而，COPD患者诱导痰中仍有许多未知的、潜在的与疾病相关的生物标志物，需要进一步探索。随着激光扫描细胞计数仪和流式细胞仪的出现以及诱导痰检查的逐步引入，相信诱导痰技术将在不久的将来成为常规检查，为更多的呼吸系统疾病患者提供更快速、方便、准确的诊断和治疗依据。