自噬标记蛋白在恶性肿瘤中临床意义的研究进展

徐云云，耑冰

1西北民族大学，兰州 730030；2宁夏回族自治区人民医院呼吸内科，银川 750002

自噬是生物细胞的一种死亡形式，是指细胞在自噬相关基因、蛋白及通路调控下利用溶酶体、液泡降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程，在进化过程中有高度的保守性[1]。近年研究发现，自噬参与多种生理、病理过程，与多种疾病如炎症、代谢性疾病、神经退行性疾病、自身免疫性疾病和癌症等的发生密切相关[2]。自噬发生发展中自噬效应蛋白（Beclin1）、泛素结合蛋白（p62）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、微管相关蛋白轻链3蛋白（LC3）等均起重要作用。目前，有关自噬与恶性肿瘤的研究受到越来越多的关注，有可能成为恶性肿瘤精确诊断、治疗的新靶点。本文综述了自噬标记蛋白与甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、胃肠道肿瘤、肺癌的关系，为恶性肿瘤早期诊断、治疗、预后提供临床借鉴。

1 自噬标记蛋白在甲状腺癌中的意义

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤之一，大多数甲状腺癌的预后较好，但转移性、放射性碘难治性或间变性甲状腺癌患者的预后较差。研究表明，虽然自噬在甲状腺癌发病机制中的作用尚未阐明，但现有研究表明甲状腺癌的表达与自噬相关蛋白有关，自噬参与甲状腺肿瘤发生、发展以及治疗抵抗，可以用于治疗和改善预后[3]。鹿彬等[4]研究发现，p62在甲状腺乳头状癌及淋巴结转移组织中呈高表达，而Beclin1呈低表达，认为自噬蛋白可作为预后独立预测因素，Beclin1及p62可作为甲状腺乳头状癌诊断的潜在指标。研究表明，自噬水平的变化将直接或间接参与甲状腺癌发展，提示调节自噬在甲状腺癌治疗中具有广阔的应用前景[5]。

2 自噬标记蛋白在乳腺癌中的意义

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率和病死率较高，并且逐渐呈现年轻化趋势。乳腺癌占每年诊断的乳腺恶性肿瘤病例的30%左右，是女性恶性肿瘤相关死亡的主要原因[6]。近年研究发现，自噬在乳腺癌的发病中具有重要作用，自噬基因与乳腺癌有关。顾云燕等[7]利用Cox比例风险回归模型，确定了一组自噬基因与乳腺癌的总体生存率显著相关，这组自噬基因被认为是乳腺癌自噬相关的预后标志，提示自噬的解除调控与癌症的进展有关。Wang等[8]探讨了自噬抑制对乳腺癌某些亚型的影响及其分子机制，发现通过调节p62、LC3水平可以抑制乳腺癌细胞的自噬，且以SUM-190细胞为代表的基底样乳腺癌可能对羟氯喹诱导的自噬抑制最敏感。研究表明，自噬在乳腺癌和维持乳腺癌干细胞活性方面起着双重作用，乳腺癌干细胞是一类具有自我更新、分化、启动和维持肿瘤生长能力的细胞群，在肿瘤复发、抗肿瘤和转移中起着重要作用，表明利用自噬治疗乳腺癌具有广泛的前景[9]。研究发现，三阴性乳腺癌与自噬表达密切相关，三阴性乳腺癌在早期发现、治疗上具有困难，自噬活性的信号分子将可能成为三阴性乳腺癌潜在的诊治靶点，对乳腺癌早期发现、治疗及预后具有重要作用，亦是降低乳腺癌病死率的重要信号[10]。

3 自噬标记蛋白在胰腺癌中的意义

胰腺癌是致命的肿瘤之一，5年生存率不到6%[11]。胰腺癌早期诊断困难，由于大多数胰腺癌患者被诊断时已经是转移阶段的晚期癌症，5年生存率较低，故国内外积极寻找早期、特异性的胰腺癌标志物[12]。朱晓东等[13]研究表明，自噬相关蛋白可能作为胰腺癌治疗的潜在干预靶点，为胰腺癌治疗提供新策略。细胞自噬过程是一种细胞生存机制，能使癌细胞在肿瘤微环境和治疗的危险条件下生存，已成为胰腺癌的一个可行靶点，尽管近年来随着更有效化疗方案的发展，胰腺癌的治疗上取得了一些进展，但仍需要新的治疗方法来改善胰腺癌患者的预后，希望通过自噬早期诊断、治疗胰腺癌，降低胰腺癌的病死率[14]。

4 自噬标记蛋白在肝癌中的意义

肝细胞癌是世界范围内最常见的原发性肝癌，也是导致癌症患者死亡的主要原因。研究发现，肝癌肿瘤组织的自噬水平明显高于非肿瘤组织，侵袭边缘区是自噬水平较高的癌细胞集中区，肝细胞癌侵犯边缘区的膜型微管相关蛋白1轻链3（LC3B）癌细胞增多与肝癌患者的高病死率和生存率降低有关，从而发现癌细胞自噬是由肿瘤和免疫细胞在不同的肝癌微环境中协同作用所调节的[15]。自噬在不同的癌症中同时上调和下调，表明自噬在抑制和促进细胞存活方面起着双重作用[16]。吴玲红等[17]研究发现，肝癌组织Beclin1和LC3表达下调而p62表达上调，提示自噬可能与肝癌的发生发展有关。自噬相关标记物作为肝细胞癌术后复发的预后因素，LC3在肿瘤和肝脏微环境中的高表达与低肝癌复发显著相关[18]。可见，自噬是肝脏正常生理和肝脏疾病发生的重要环节，在过去的十年中，自噬在肝细胞癌中的作用得到了广泛的研究[19]。

5 自噬标记蛋白在消化道肿瘤中的意义

消化道肿瘤是常见的恶性肿瘤之一，该肿瘤早期不易发现，待有症状就诊时已到中晚期，预后极差。目前研究发现，自噬与消化道肿瘤的发生、发展及预后有关。食管鳞状细胞癌是其中最具侵袭性的恶性肿瘤之一，研究发现自噬对食管鳞状细胞癌细胞起保护作用，提示自噬抑制剂作为一种食管癌新的治疗方法具有前景广阔[20]。林哲洙等[21]研究发现，Beclin1蛋白在胃癌组、胃癌前病变组和对照组中的表达逐渐增强，在对照组中绝大多数为强阳性表达，认为早期检测Beclin1蛋白表达对胃癌的早期诊断及预后评估意义重大。Kim等[22]研究发现，胃癌组织中高LC3、高细胞质p62和低核p62蛋白表达与预后差（包括生存率）呈正相关。针对结直肠癌，尽管有许多治疗和筛查尝试，但仍然是威胁生命的主要恶性肿瘤，自噬作为大肠癌治疗的新选择提供了前景[23]。

6 自噬标记蛋白在肺癌中的意义

2019年国际癌症研究机构（IARC）发布了《2018年全球癌症统计报告》，其中肺癌发病率稳居榜首，也是病死率最高的癌症，中国肺癌发病率高于全球[24]。由于肺癌绝大多数在临床诊断时多已为中晚期，肺癌预后极差，我国肺癌的5年生存率仅为16.1%，肺癌早期筛查、早期诊断、早期治疗尤为重要[25]。在此基础上，研究发现自噬在肿瘤中有着潜在的诊断、筛查作用[26]。研究表明，肺癌与自噬相关蛋白Beclin1存在密切关系[27]。LC3蛋白是Beclin1蛋白调控的下游关键因子，是自噬小体后期形成的关键蛋白。研究发现，LC3蛋白表达与Beclin1蛋白表达呈正相关关系，Beclin1蛋白作为抑癌基因激活细胞自噬，LC3可加快自噬小体成熟速度，具有抑癌作用，考虑这两种自噬蛋白是细胞自噬调节通路的上下游靶点，具有协同促癌作用。对于自噬与肺癌的研究国内外均是热点，王璁等[28]研究发现，LC3与p62在非小细胞肺癌组织中的表达呈负相关性。一篇荟萃分析研究表明，自噬标记蛋白可作为肺癌诊断和预后的生物标志物[29]。自噬标记蛋白中的p62是一种选择性自噬受体，p62通过与自噬体膜上的泛素化蛋白和LC3结合而充当转运蛋白。李宇等[30]研究发现，肺癌患者mTOR蛋白表达阳性率较高，但阳性表达的患者5年生存率低，显示mTOR蛋白可能成为Ⅰ期非小细胞肺癌预后的危险因素。

综上所述，自噬标记蛋白与甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、胃肠道肿瘤、肺癌等发生发展具有密切关系，自噬标记蛋白可以作为癌症精确诊断、治疗的新靶点。