肝切除术后腹腔热灌注化疗治疗外生性破裂性肝癌的研究进展

何泳铸，钱均霖，叶少炜，刘立文，何坤，黄锐钦，罗启杰，彭鹏，胡泽民*

原发性肝癌是肝脏发病率最高的恶性肿瘤，其中以肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）为主，占比为85%～90%，目前是我国第4位常见恶性肿瘤，高居恶性肿瘤致死病因第2位［1］。外生性HCC破裂可引起腹腔大出血，易导致出血性休克，病情进展快及凶险，是威胁生命的严重并发症之一［2，3］。对于一般良好状况的破裂性肝癌患者，肝切除术可作为其首选治疗方法，不仅可以切除病灶控制出血，也可达到根治肿瘤的目的，是目前最有效的措施［4，5］。然而，破裂性肝癌预后差，即使术后2年的肿瘤复发率仍高达80.29%，远远高于肿瘤未破裂的患者［6，7］，特别是外生性破裂性肝癌，常常容易导致腹腔内播散种植，可达20%～33%［8，9］。国外的研究认为外生性破裂性肝癌大多发生于晚期肝癌患者，其可使癌细胞脱落导致腹腔内播散种植，即使通过手术治疗也很难完全彻底清除腹腔内的所有游离癌细胞［10，11］。因此，外生性破裂性肝癌的患者术后仍有出现较高的肿瘤腹腔转移率，而术后预防腹腔内种植转移、提高远期生存率成了临床实践中的关键难题。

腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion，HIPEC）被誉为继“手术、化疗、放疗和生物治疗”后的第五种治疗肿瘤的新方法，其主要通过腹腔内直接给予化疗药物，使残余肿瘤病灶直接与高浓度化疗液接触，同时与对肿瘤细胞有明显杀伤作用的热疗法相结合，能更强力地杀灭腹盆腔游离癌细胞，从而大大提高抗肿瘤效果［12，13］。既往研究表明，HIPEC在治疗胃癌、结直肠癌、卵巢癌、腹膜假黏液瘤、恶性腹膜间皮瘤、胰腺癌等腹腔恶性肿瘤腹膜转移所致的腹膜癌及其并发的恶性腹水方面具有独特的疗效［13-16］。HIPEC运用于肝癌方面的治疗方面较少，因肝癌常见于肝内转移，特别是早期肝癌较少出现肝外腹腔转移情况，常规仅予以外科手术切除等治疗即可。Mehta等［17］及Tabrizian等［18］研究显示HIPEC可使肝癌腹膜转移的患者获得良好预后，明确了其是一种安全有效的治疗方法。然而，外生性破裂性肝癌可使癌细胞脱落扩散至整个腹腔，从而增加了腹腔内播散种植的风险，对关于外生性破裂性肝癌术后运用HIPEC预防腹腔转移的研究极少，大多予以病例报道形式出现。何坤等［19］及何泳铸等［20］研究发现HIPEC在外生性破裂性肝癌术后的患者中具有安全、防治肿瘤种植转移、提高远期生存率等优点。本文将结合国内外研究进展，肝癌破裂术后联合HIPEC治疗的机制及方法、有效性及安全性等方面进行阐述。

1 外生性破裂性肝癌术后HIPEC的原理及方法

对于外生性破裂性肝癌术后的患者，腹腔内种植转移是肿瘤复发或转移常见的方式。其具有多发、隐蔽及侵润脾、胃、小肠及结直肠等其他重要脏器的特性，使得术后复发的患者再次手术治疗效果差、根治性程度低，严重影响患者的生活质量和生存存活。腹腔内游离癌细胞数量与术后种植转移密切相关，降低或完全杀灭腹腔内的癌细胞是有效减少腹腔种植转移的重要途径［21］。而根据既往研究表明外生性破裂性肝癌术后联合HIPEC减少腹腔种植转移的原理归纳于如下几点：①因43℃和47℃持续1 h是分别使恶性肿瘤细胞和正常组织出现不可逆损害的临界温度值，故HIPEC可通过精准控制合适的温度以热效应直接杀死肿瘤细胞［22］；②HIPEC经腹腔直接化疗药物，可增加化疗药物与肿瘤细胞接触的机会，最大程度地杀伤腹膜肿瘤细胞，减少系统化疗引起的毒性反应，其中化疗药物不但可以被腹膜吸收进入体循环，还可通过覆盖脏器的腹膜脏层被吸收进入门静脉，预防和治疗肝脏微转移灶［10］；③HIPEC的热疗还可增强化疗药物的细胞毒作用，提高肿瘤组织对化疗药物的敏感性及渗透性等，增强热效应和化疗效应对抗肿瘤的作用［23］；④HIPEC通过持续的循环灌注对腹腔内起机械性冲刷作用，可腹腔内游离癌细胞和腹膜微小转移病灶［22］；⑤HIPEC热效应还可通过激活热休克蛋白的方式，诱发自身免疫系统产生抗肿瘤效应［24］。

此外，关于外生性破裂性肝癌术后联合HIPEC的方法可归纳如以下几点：①手术结束后放置引流管道并关闭腹腔后行灌注治疗；②肝胆恶性肿瘤在HIPEC的化疗药物可选用洛铂、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素、紫杉醇、多西他赛、奥沙利铂、卡铂、顺铂、表柔比星和吉西他滨等等；③开始的时机：术后约24小时；④灌注温度：（43±0.1）℃；⑤灌注时间和次数：灌注时间60～90 min，一般为60 min，多次HIPEC时，每次治疗间隔24 h，一般为2次，根据患者情况可适量增加至3～5次；⑥灌注液容量：灌注液体为灭菌注射用水或生理盐水，有效灌注液一般为3～4 L，以充盈腹腔和循环通畅为原则；⑦循环泵流量：400～600 mL/min［13］。其中，对HIPEC的化疗药物的选择是重要的环节，可根据患者既往病史、疾病种类和药物特性，选择肿瘤组织穿透性高、分子量大、腹膜吸收率低、与热效应有协同作用、腹膜刺激性小、对肿瘤有效的药物。同时，根据手术后的肝癌的不同病理类型对HIPEC的化疗药物的选择也有参考意义。据研究表明，其中的洛铂具有抗瘤谱广、抗肿瘤活性强、水溶性强及毒副作用低等特点，而且对肝细胞癌有较强的杀伤能力，笔者认为其可作为治疗外生性破裂性肝癌患者腹腔热灌注化疗的优先选择药物之一［25，26］。

2 外生性破裂性肝癌术后HIPEC的并发症及安全性分析

HIPEC是否会增加恶性肿瘤术后的并发症一直都是研究的热点，而其应用于外生性破裂性肝癌患者肝癌根治术后的并发症及安全性值得我们关注。保证HIPEC操作前、中、后安全的准备：①手术切除术后的患者在HIPEC术前均需保持禁食状态，严密观察生命体征变化，需保证每个患者在手术后的一般状态良好；②术后进行检查保证患者的各项功能指标在接受范围之内；③每个患者行HIPEC均在重症监护室（ICU）进行，便于治疗过程中全程进行心电监护、血氧饱和度等监测，防止术中出现严重意外时可以及时抢救；④操作过程需有麻醉医生根据患者身体状况进行综合评估给予镇静止痛和适当补液；⑤若操作过程中，患者出现如疼痛剧烈、血氧过低、心动过速等情况，需及时停止操作，需重新评估患者状态是否继续操作；⑥治疗结束停止仪器运转使剩余灌注液体自然引出，并需在ICU停留1小时以上严密观察患者的生命体征平稳后，才返回普通病房继续观察，并根据患者具体情况给予对症处理。

此外，回顾既往早期的文献，关于HIPEC相关并发症相对较多，其安全性受到广泛的质疑，这些都可能与早期实施的方法及技术的不够成熟、设备的不够完善等等息息相关。根据Glehen等［27］研究统计1989～2007年手术联合HIPEC治疗的胃癌患者的严重并发症发生率和病死率分别为27.8%和6.5%，其中消化道漏发生率高达15.9%。然而，自1980年Spratt等首次报道以来，HIPEC的技术不断完善，从简单的灌注液加热后直接灌入法、腹腔灌注液内生场持续加热灌注法、恒温水浴箱或微波持续升温灌注法，直到现在的高精度持续循环热灌注化疗法已经可确保腹腔内温度恒定在设定的治疗温度［28，29］。近年来的Berger等［30］研究报道出HIPEC治疗的术后早期并发症发生率与病死率分别为20.4%、2.6%，可见其并发症发生率和病死率逐渐降低，其中消化道漏、肠梗阻等严重并发症出现也明显较之前减少，已在可接受范围内。

另一方面，在腹腔热灌注化疗同时也不能忽略化疗药物所相关的并发症。化疗药物的运用使用常常会导致局部或全身药物反应，如骨髓抑制、胃肠道反应、化学性腹膜炎、粘连性肠梗阻等［31］。然而，据Schwarz等［32］研究报道，HIPEC的化疗药物既在腹腔内维持较高药物浓度增加了药物对腹膜表面转移癌的直接细胞毒性作用，而又在血浆内保持低浓度且在腹腔内可被快速清除减轻了全身毒副作用。何泳铸等［20］研究发现53例破裂性肝癌的患者中，行单纯手术治疗与手术联合术后腹腔热灌注化疗的术后住院时间及并发症的发生率并无明显统计学差异，且仅在腹腔热灌注化疗操作中出现恶心、呕吐、乏力、出汗、腹痛、腹胀等轻微副作用以及灌注后出现的胸腔积液和腹腔积液，这些情况均予以对症处理后好转。由此可见，目前HIPEC在破裂性肝癌术后的应用已可实现HIPEC技术安全有效的最大化。

3 “肝切除术+HIPEC”治疗模式的有效性

既往早期的研究表明，HIPEC多用于进展性胃癌术后预防胃癌腹膜复发的应用，结果发现术后联合HIPEC较单纯手术治疗的患者的腹膜复发率更低，生存率更高。随后越来越多的学者发现，HIPEC不仅仅可应用于胃癌术后预防腹腔转移，而在各种恶性肿瘤的术后清除或杀灭腹腔残存游离肿瘤细胞具有很好的辅助治疗作用［13-16］。其中，2019年的中国腹腔热灌注化疗技术临床应用的专家共识更是提出了HIPEC治疗适用于肝癌引起的腹膜肿瘤，可见HIPEC在肝胆恶性肿瘤的辅助治疗受到了国内专家的广泛认可［13］。

另一方面，多项研究证实肝癌破裂出血患者的手术切除率为12.5%～59.3%，R0切除率达81%～88%，显示出肝切除在肝癌破裂出血患者中不可替代性的地位［13］。然而，Zhu等［9］和Yang等［8］研究报道肝癌破裂出血术后的随访发现患者的1、3和5年的总体生存率也仅仅是57.1%、19.0%和7.6%，且仍约20%～33%发生腹腔内种植转移。此外，Mehta等［17］研究报道HIPEC在治疗肝癌腹膜转移的患者的3年、5年总生存率可达88.9%和49.4%，这证实了HIPEC使患者有机会获得良好的预后，是一种可行的治疗肝细胞癌合并腹膜转移的选择。同时，何泳铸等［20］研究也发现在破裂性肝癌患者中，肝切除术联合术后HIPEC、单纯肝切除在6、12、18、24个月无瘤生存率分别为75.75%、63.10%、57.10%、51.10%和43.57%、35.00%、33.34%、31.69%，可见肝切除术联合术后HIPEC可使得肝癌破裂出血的患者获得良好的疗效。

4 总结

目前关于HIPEC在破裂性肝癌术后的应用多为方法介绍或临床疗效的回顾性分析，缺乏严谨的循证医学方法进行科研设计。其次，外生性破裂性肝癌术后联合HIPEC仍然缺少一套标准的流程，对于灌注速度、灌注时间的长短、灌注药物的选择、灌注次数及间隔时间等，这还需要通过进一步的前瞻性临床试验结果来最终确定。希望在未来随着医学技术的迅猛发展，HIPEC应用于外生性破裂性肝癌术后的安全性及有效性能得到最大限度的实现。同时，越来越多的前瞻性研究可提供更多的理论支持和应用技术指导，甚至制定HIPEC在肝癌破裂出血术后的临床应用技术标准。总而言之，HIPEC将热疗、化疗和灌注治疗三者结合，可在术后早期有效清除或杀灭游离癌细胞，是预防肝癌破裂出血术后的腹膜转移复发的潜在治疗方法，有着广阔的临床应用前景。