高昂费用及频发的不良反应：转移性肾细胞癌一线治疗用药卡博替尼的未来之路

杨晶莹，谢英伟，朱定军，谢文练*

转移性肾细胞癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）治疗一直是困扰临床的重要难题，目前虽有众多针对mRCC的治疗方案，但其预后仍然很差。2020年版欧洲泌尿外科学会（EAU）肾癌诊治指南更新中，高风险mRCC患者的治疗方案，提出将卡博替尼作为不能接受或无法耐受免疫检查点抑制治疗患者的一线治疗用药［1］。这是卡博替尼的作用首次被认可，并明确作为一线用药。卡博替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，多项研究均发现它能明显改善患者的预后［2，3］。但是，卡博替尼高昂的费用及频发的不良反应却一直为人诟病。本文将针对卡博替尼的作用机制、治疗方案及效果、治疗费用和不良反应等方面进行分析，并将其与EAU所推荐的其他一线治疗药物进行对比，以寻求卡博替尼治疗方案的优化并促进mRCC治疗的改进。

1 卡博替尼治疗机制

卡博替尼（Cabozantinib）是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）。已有多项实验证实其主要抑制血管内皮生成因子受体1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR-1）、VEGFR-2、VEGFR-3、肝细胞生长因子 受体（human hepatocyte growth factor receptor，MET）、干细胞生长因子受体（stem cell factor receptor，KIT）、FMS样酪氨酸激酶3（FMS-liketyrosinekinase-3，FLT-3）、AXL基因及上皮生长因子样域酪氨酸激酶2（human tyrosine kinase with immunoglobulin like and EGF-likedomains2，TIE-2）的酪氨酸激酶活性等。

受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase，RTKs）是一类极其重要的酶联受体，它在细胞增殖、分化、迁移、代谢中起到了关键作用。RTKs的异常激活将导致细胞信号失调，从而促进异常血管生成、细胞非正常增殖并且将会抑制细胞的正常凋亡［4］。在众多RTK中，VEGFR有着独特的重要性，它是绝大部分TKI的作用靶点。在与血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）结合后，VEGFR发生磷酸化，激活丝裂原活化蛋白激酶从而诱导血管的形成。而当VEGF过度表达时，会诱导细胞产生缺氧诱导因子（hypoxia inducible factorm，HIF）如HIF-1α和HIF-2α，产生的HIF能再次刺激VEGF产生，从而生成大量VEGF，形成一个类似正反馈的循环。大量VEGF使VEGFR不断磷酸化，刺激血管大量形成并促进肿瘤的增殖和转移［5，6］。因此，针对VEGF及VEGFR的抑制剂或抗体是目前临床治疗晚期肾细胞癌的主要药物，常见的有舒尼替尼和帕唑帕尼。

卡博替尼不同之处在于它不仅能够抑制VEGFR，还能够特异性抑制MET通路。MET酪氨酸激酶受体表达于上皮细胞和内皮细胞表面，它能与肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）结合，HGF是一种非活性的丝氨酸蛋白酶类似物，两者共同促进胚胎器官发生、发育和成体组织再生［7］。在mRCC中，这些则与细胞增殖、分化、细胞骨架重排和细胞侵袭有关［8］。除此之外，MET信号通路也可以与VEGF协同作用，共同促进肿瘤的生长转移。当VEGF途径受到抑制后，细胞可能会上调MET的表达，从而维持增殖［9］。因此HGF/MET通路也是肿瘤产生抗药性的罪魁祸首。有研究发现在舒尼替尼耐药模型中，MET表达显著增加［10］。因此，对于MET的抑制使得卡博替尼对于耐药肿瘤有一定的治疗效果。MET通路的阻断赋予了卡博替尼“双重抗癌”的能力，使其治疗效果明显优于其他药物。

卡博替尼不仅能够同时阻断VEGF和HGF/MET通路，它还对AXL基因有抑制作用，从而抑制血管生成，对肿瘤细胞有直接促进凋亡作用［11］。综上，卡博替尼对VEGFR、MET、AXL的多重抑制使得其能够更加有效地抑制肿瘤细胞的增殖与扩散，并且对比一些传统血管内皮生长因子受体抑制剂，如舒尼替尼，使用卡博替尼治疗的肿瘤出现耐药性会更加缓慢［12］。

2 卡博替尼的治疗方案及效果

在2019年公开的第二阶段CABOSUN试验（NCT01835158）中，卡博替尼治疗对比舒尼替尼可明显延长患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）并改善客观缓解率（objective response rate，ORR）［13］。在该实验中，操作者选取157名实验对象，按1∶1随机分配成两组，分别接受卡博替尼（60 mg，每天一次）或舒尼替尼（50 mg，每天一次，治疗4周后休息2周），然后通过磁共振成像或计算机断层扫描及免疫组化方法（分析MET在肿瘤中的表达水平）来对肿瘤进行评估。在MET阳性患者（n=62）中，卡博替尼组中位PFS为13.8个月（95%CI：5.7～22.1），舒尼替尼组为3.0个月（95%CI：2.5～5.4）；卡博替尼组的ORR相对于舒尼替尼组的优势比为4.71（95%CI：1.16～19.08）。在MET阴性患者（n=69）中，卡博替尼组中位PFS为6.9个月（95%CI：5.4～14.6），舒尼替尼组为6.1个月（95%CI：3.6～9.6）；卡博替尼组治疗的ORR相对于舒尼替尼组的优势比为1.32（95%CI：0.29～6.04）。该试验表明MET阳性患者使用卡博替尼治疗效果更明显。在根据IMDC风险评估值分组中，中等风险患者接受卡博替尼治疗的ORR相对于舒尼替尼的比值为2.24（95%CI：0.84～5.99），而高风险患者接受卡博替尼治疗相对于舒尼替尼的ORR比值为5.74（95%CI：0.25～130.37）。该试验表明随着IMDC风险评估值的增加，药物疗效的差距性也在增加。综上，该试验对总人群治疗有一定指导意义，其中IMDC风险评估高及MET阳性的患者使用卡博替尼的效果更佳。

在另一项针对转移性肾乳头状癌试验（NCT02761057）中，舒尼替尼治疗组（50 mg/天，服用4周，停2周）和卡博替尼治疗组（60 mg/天）的PFS也存在明显差距，卡博替尼组患者的中位PFS（9.0个月，95%CI：6～12）长于舒尼替尼组（5.6个月，95%CI：3～7），疾病进展的HR为0.60（95%CI：0.37～0.97，P=0.019）［14］。试验NCT03744585也得出了相似的结论，并认为体质指数（≥25 kg/m，P=0.0021）、有无接受肾切除术（P=0.0109）、IMDC风险评估等级（P＜0.0001）以及卡博扎尼60 mg/d的起始剂量（P=0.0486）都可作为OS的预测因素［15］。

由此可见，在临床中使用卡博替尼治疗的RCC患者PFS和ORR明显优于舒尼替尼，且IMDC风险评估越高，越推荐卡博替尼治疗。

3 卡博替尼治疗的不良反应

尽管卡博替尼治疗效果明显，它的不良反应却不容忽视。卡博替尼常见的不良反应包括疲劳、高血压、掌跖红肿综合征、腹泻、体重下降、恶心等［16］。有研究发现，患者在接受卡博替尼治疗后3/4级不良事件发生率约为68%，而舒尼替尼为65%。分别用卡博替尼和舒尼替尼治疗后最常见的3/4级不良事件为高血压（28%比21%），腹泻（10%比11%），疲劳（6%比17%）和血小板计数减少（1%对11%）［17］。

在CABOSUN试验的基础上，有研究者进一步进行了健康相关生活质量（health-related quality of life，HRQOL）分析，划分了三种健康状态，即无疾病症状且无不良反应的时间（quality-adjusted time without symptoms of disease or toxicity of treatment，TWiST）；疾病进展前出现不良反应的时间（time spent before disease progression with toxicity，TOX）；疾病复发或进展至死亡后的时间（progression to death，REL）。对比舒尼替尼，卡博替尼治疗后的平均TWiST为317天，远超舒尼替尼的180天；TOX两者近似；而REL的平均天数卡博替尼为154天，舒尼替尼为259天。这显示出卡博替尼治疗后出现不良反应的时间要比舒尼替尼晚，但当出现不良反应后卡博替尼治疗效果与舒尼替尼相似，甚至在疾病晚期其治疗效果差于舒尼替尼［18］。因此卡博替尼对比舒尼替尼治疗的最大优势在于可极大地延长无疾病症状且无不良反应的时间。

但是，此项研究是基于整个治疗进程中卡博替尼一直维持60 mg/天的剂量，而实际情况则是这些不良反应不仅会对患者的生活质量产生严重影响，还会迫使患者减少用药剂量或者改变用药模式。在一项研究中，有58%的患者在卡博替尼治疗后接受了一级剂量减少，20%接受了二级剂量减少［19］；在METEOR试验中，卡博替尼组有62%的患者接受了剂量减少［19］。适当的剂量强度对于ORR、PFS和总生存率的改善十分重要，一些被预测为疾病进展高危因素（例如肿瘤直径过大、MET阳性等）的影响在很大程度上可以被卡博替尼高暴露量所抵消［20］。因此，不良反应所导致的药物剂量减少可能会影响预后，当不良反应出现使得患者被迫减量后，TOX和REL可能会因为卡博替尼剂量的减少而缩短，甚至可能呈现出以出现不良反应为分界，治疗效果在两阶段相差极大的情况，针对这个问题还需进一步研究。

尽管大部分患者在卡博替尼治疗后期会因不良反应的影响而改变用药模式，但使用卡博替尼治疗的起始剂量仍推荐60 mg/天。有研究发现卡博替尼60 mg/d的起始剂量是患者总生存率的预测因素［15］，并且60 mg/天的剂量能够最大程度地减少肿瘤的生长并取得最佳ORR和最低肿瘤进展率［20］。而出现不良反应后的用药方案仍需探索。

4 卡博替尼的治疗费用及成本效益

除不良反应及用药模式外，卡博替尼的费用问题也一直被人关注。在肾癌的各种治疗用药中，卡博替尼的价格一直居高不下。从患者个人的角度来说，现有的试验数据表明，卡博替尼治疗总费用远高于其他TKI［21］。在美国，卡博替尼治疗一年的费用比同为一线推荐用药的阿西替尼高出16 635美元，其中针对不良反应所花费的金额也比其他TKI要高［22］。尽管卡博替尼的治疗效果更优，但其高昂的治疗费用对于患者本身是不小的负担，会迫使患者选择其他治疗效果略差但费用更低的药物，例如舒尼替尼。

从药物经济方面来说，在英国卡博替尼的治疗总费用约为84 136英镑，与同为一线推荐用药阿西替尼的增量成本效益比（ICUR）为98 967英镑/年［23］。而在韩国卡博替尼的增量成本效用比为每质量调整寿命（quality-adjusted life-years，QALY）34 445美元，在人均国内生产总值（Gross Domestic Product，GDP）2倍的临界值下，卡博替尼具有68.0%的成本效益概率［24］。截至目前，卡博替尼仍未在中国上市。按照2016年的数据，在美国使用卡博替尼治疗一年总花费130 408美元［22］，而中国的人均GDP为11 200美元/年，因此，在中国使用卡博替尼进行治疗的成本高而收益低。这意味着在未来很长一段时间内，卡博替尼都不会在中国或者其他人均GDP较低的国家上市，这极大地阻碍了卡博替尼的推广，使其变成了高收入人群独有的“富贵药”。

5 总结

作为EAU新推荐的针对不能接受或无法耐受免疫检查点抑制剂疗法的中、高风险mRCC患者的一线用药，卡博替尼的的治疗效果（PFS和ORR）的确优于舒尼替尼等传统的一线用药。但其频发的不良反应将降低患者的生活质量，迫使患者改变用药模式，对药物治疗效果产生不可预估的影响。同时，高昂的费用和较低的成本效益使得卡博替尼的推广和大范围使用困难重重。

尽管卡博替尼目前存在许多问题，但其前景仍然广阔。在MET阳性病人中卡博替尼治疗效果更佳，结合MET阳性病人肿瘤更易产生耐药性来看，卡博替尼有望成为解决肿瘤耐药性的突破口。并且卡博替尼目前的治疗用量及用药模式还存在讨论价值，联合其它药物或者阶段性用药的方式或许能够降低用药所带来的副作用并且减少成本。总之，虽然不良反应和高昂费用是目前亟待解决的难题，但卡博替尼对于mRCC患者预后的改善和耐药性肿瘤的治疗有着不容忽视的重要作用。我们相信以卡博替尼为基点的研究，将开启mRCC和耐药性肿瘤治疗的新篇章。