甲状腺肿瘤精准诊治研究进展

2021-12-03张乘罗定远黎洪浩

岭南现代临床外科 2021年4期

张乘，罗定远，黎洪浩

甲状腺癌是最常见内分泌恶性肿瘤，我国甲状腺癌的发病率呈上升趋势，是近年来增长速度最快的恶性肿瘤［1-3］。甲状腺癌根据起源及分化程度可分为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）、甲状腺髓样癌（medullary thyroid cancer，MTC）、低分化甲状腺癌（poorly differentiated thyroid cancer，PDTC）和未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC），DTC包括甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）、甲状腺滤泡癌（follicular thyroid cancer，FTC）和罕见亚型Hürthle（嗜酸细胞）细胞甲状腺癌［4-9］。各种类型或同一类型的不同亚型的甲状腺癌恶性程度不同，治疗方式和预后也不尽相同。分化型甲状腺癌最常见，约占甲状腺恶性肿瘤的90%，绝大部分患者预后较好，但是也有部分分化型甲状腺癌患者在发病早期就已经出现局部器官侵犯，颈部淋巴转移或远处器官转移，严重影响患者生存期和术后生活质量［10］。因此，如何来精准鉴别甲状腺肿瘤的良恶性和如何来评估肿瘤恶性程度具有重要意义。

随着精准医疗时代的到来，甲状腺癌分子机制研究的深入，从基因变异层面认识甲状腺癌的本质，精准地识别甲状腺肿瘤的良恶性及评估甲状腺癌的风险分层已成为可能，这将极大提高甲状腺肿瘤的诊治的精准化程度［11］。2015年版美国甲状腺协会（ATA）《成人甲状腺结节和分化型甲状腺癌管理指南》提出基因变异检测可以提高不明确甲状腺结节诊断的准确性［12］。

1 甲状腺肿瘤的诊断

从甲状腺癌的确诊至今，甲状腺肿瘤的诊治经历了一个漫长的发展过程。甲状腺癌的神秘面纱随着科学技术的不断进步已逐步被揭开。目前甲状腺超声是用于诊断甲状腺肿瘤和初步癌症风险分层的最主要工具，它可以作为临床医生下一步诊疗计划的依据［13］。超声引导下细针穿刺活检（US-FNAB）：是在甲状腺超声的辅助下，利用细针对甲状腺可疑结节进行穿刺，将获取的目标细胞成分通过镜下细胞学诊断进行判断，目前已广泛应用在甲状腺肿瘤临床诊治工作中。在2018年版的我国国家卫生健康委员会制定的《甲状腺癌诊疗规范》［14］中超声引导下细针穿刺活检被推荐作为进一步明确甲状腺结节良恶性的诊断方法。

随着人们体检意识的增强、甲状腺超声的普及，更得益于US-FNAB等技术在甲状腺癌诊疗工作中的应用，甲状腺微小乳头状癌（PTMC；＜1 cm）的诊断能力较前明显提升。国外有研究表明，过去30年时间里分化型甲状腺癌的发病率增加了3倍，这主要是因为甲状腺微小乳头状癌确诊能力已经提升到了一定水平［9，15，16］。此外，颈部CT［17］、MRI及PET-CT在评估甲状腺癌原发灶范围，局部侵犯、远处转移情况以及确定手术范围等方面也给予了临床医生很多帮助。

2 甲状腺肿瘤的基因检测

目前已广泛应用于临床的甲状腺肿瘤诊断方法，如甲状腺超声、甲状腺同位素成像、CT、MRI及PET-CT、US-FNAB等检查，能够诊断大多数甲状腺肿瘤的良恶性，但是精准性仍有待提高，如在甲状腺细胞病理报告系统TBS［18］中，有一类细胞被定义为意义不明确的细胞不典型病变/滤泡性病变（AUS/FLUS），此种病例便是细胞诊断学的瓶颈，亟需进一步在分子层面对患者进行诊断。

从BRAF基因突变首次在甲状腺癌患者中的发现至今已有二十余年［19-21］历程，人们在不断的甲状腺肿瘤诊疗实践中获得了丰富的经验，认为BRAF基因突变对甲状腺恶性肿瘤具有很强的特异性。最新研究结果表明，甲状腺癌还常涉及到一些其他基因突变，如：TERT、BRAF、PAX8/PPARγ、RAS和RET/PTC，在甲状腺结节中发现这些突变可以提示恶性肿瘤，并有助于改善大部分细胞学不确定患者的临床管理［22］，因此基因检测已经由单基因时代进入到多基因时代。最新版本的Bethesda甲状腺细胞病理报告系统［18］已经将基因检测作为细胞病理学评估的辅助手段之一。

3 甲状腺肿瘤的精准治疗

目前甲状腺癌的治疗已不再局限于传统意义上的手术治疗。基于更加精准的综合临床诊断能力的提升，大量的个体化的甲状腺肿瘤治疗的新技术不断涌现。

3.1 超声引导下经皮介入消融术

在精准医学时代，疾病的治疗在不断地向微创、美观发展。超声引导下经皮介入治疗就是新兴起来的甲状腺肿瘤治疗方式。超声引导下经皮介入治疗包括微波消融、射频消融、乙醇消融和激光消融。其基本原理是使甲状腺肿物凝固坏死、纤维化，相较手术而言，超声引导下甲状腺肿瘤消融术更加安全、创伤更小，患者术后甲状腺功能基本不受影响。此外，手术伤口小，可以保持患者颈部的美观。近日由Giovanni等［23］，最新提供的一组由171名患者入组的超声引导下经皮激光消融良性甲状腺结节术后10年随访结果再次验证了其安全性和可靠性。某些研究机构目前将微波消融及射频消融技术应用于甲状腺微小乳头状癌，并进行了一系列临床研究。2019的一项回顾性研究表明，低功率（20 W）超声引导下射频消融术对于甲状腺微小乳头状癌患者是安全有效的［24］，但其样本量并不可观，且入组条件尚未完全成熟。一项由梅奥诊所赞助的临床试验［ClinicalTrials.gov identifier：NCT04129411］正在积极招募以研究超声引导下射频消融在甲状腺微小乳头状癌中的疗效［12］。超声引导下射频消融术在甲状腺微小乳头状癌中的应用仍存在较大争议，相信在精准医学辅助下，更详细的评估患者肿瘤恶性程度前提下，超声引导下射频消融术可发挥更大作用。此外，2021年欧洲甲状腺协会和欧洲心血管和介入放射学会临床实践指南提出［12］，超声引导下经皮介入消融术同样适用于难治性、局部复发或转移且无法或较难行再次手术治疗的患者。

3.2 靶向治疗

虽然大部分甲状腺癌患者通过传统的治疗方案可以得到良好的效果，但目前对于侵袭性强及晚期甲状腺癌仍缺少有效的治疗手段。分子靶向药物治疗是晚期甲状腺癌治疗的方向之一。第一代靶向药物已经开始应用于临床，主要作用机理是以不同的形式抑制酪氨酸激酶或酪氨酸激酶受体，统称为TKIs。其中包括，主要用于治疗晚期或碘131难治性分化型甲状腺癌伦伐替尼［26］和索拉非尼［27］，和用于治疗甲状腺髓样癌凡德他尼［28］和卡博替尼［29］，最终获得美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲医疗机构（EMA）的批准。第一代TKIs能够抑制特定的癌基因改变，但它们也对其他几种TKR起作用，因此特异性相对较差，且会因此产生药物的不良反应。最近已经开发出专门作用于特定致癌基因的第二代TKI。其中拉罗替尼［30］、恩曲替尼［31］、塞尔帕替尼［32］和普雷西替尼［33］四种药物已获得FDA批准并正在EMA评估中。国内首个用于治疗甲状腺髓样癌的国产靶向药物安罗替尼［34］近日也获批上市并纳入医保。安罗替尼也是属于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，通过同时阻断VEGFR、FGFR、PDGFR和c-Kit来抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖［35］。近期开展的“安罗替尼在局部晚期或转移性MTC患者应用的多中心、随机、双盲、安慰剂对照ⅡB期试验”取得可观数据［34］，该项研究共入组了91名甲状腺髓样癌患者，安罗替尼组的无进展生存期比安慰剂组显著延长。这是第一个专门针对亚洲人群甲状腺髓样癌患者设计的对照临床试验，对我国甲状腺髓样癌患者治疗意义重大。