肝内胆管癌淋巴结清扫的热点与争议

林志文，刘红枝，曾永毅

肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是起源于肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，近年来发病率不断增加，发病人数占全球所有原发性肝癌的10%～15%［1］。因发病隐匿、早期症状不典型，ICC患者就诊时多属中晚期，预后较差。根治性手术切除是ICC可能治愈的唯一手段，其5年生存率为20%～35%，术后5年复发率高达67%［2］。淋巴结转移是ICC患者根治术预后不良的最重要因素之一，其淋巴结转移率高达30%～50%［3］。与其他消化系统恶性肿瘤不同，淋巴结清扫在ICC治疗中的价值目前仍存在争议，其中淋巴结清扫与否、清扫范围与方式，以及清扫的意义和价值更是当下研究的热点。本文就肝内胆管癌淋巴结清扫的热点与争议进行讨论。

1 ICC淋巴结转移路径

肝脏是分泌淋巴液的主要器官，肝脏淋巴系统可分为深部和浅层淋巴系统［4］。深部淋巴系统包括门静脉和肝静脉两部分，肝脏淋巴形成12～15支淋巴管在肝门部与门静脉、肝动脉及胆管一起进入Glisson鞘，此系统引流80%以上的肝淋巴液，出肝后的淋巴液可以流经肝门淋巴结和胰腺周围淋巴结［5］，并继续引流至肠系膜上动脉淋巴结，腹腔干淋巴结，最终通过主动脉旁淋巴结与乳糜池连接。浅表淋巴系统则由肝脏的脏面和膈面两部分组成。肝脏膈面的浅表淋巴系统通常沿着双侧冠状韧带、双侧三角韧带和镰状韧带引流，肝淋巴液通过膈上淋巴结、心包周围淋巴结，也可经胃小弯和食道旁淋巴结引流到后纵膈淋巴结，还有部分通过左、右膈动脉流入腹主动脉旁淋巴结，最后进入胸导管。脏面的浅淋巴系统大部分淋巴引流与门静脉淋巴系统引流一致。

日本肝癌学会（Liver Cancer Study Group of Japan，LCSGJ）［6］根据肿瘤部位把ICC的区域淋巴结分为三站：如果ICC位于左肝，第一站淋巴结为12组、1组 和3组，第 二 站 为7组、8组、9组 和13组，第三站为14组和16组；如果ICC位于右肝，第一站淋巴结为12组，第二站为7组、8组、9组和13组，第三站为1组、3组、14组和16组。AJCC第8版TNM分期［7］对区域淋巴结定义如下：原发于左半肝的肿瘤区域淋巴结包括膈下淋巴结、肝门部淋巴结以及肝胃韧带淋巴结；原发于右半肝的肿瘤区域淋巴结包括肝门部淋巴结、十二指肠周围淋巴结和胰腺周围淋巴结。

2 ICC淋巴结转移预后影响

本团队前期研究及其他多项研究结果显示淋巴结转移是肝内胆管癌预后不良的重要因素［8］。不同于肝外胆管癌，AJCC分期未对淋巴结转移进一步细分为N1与N2。有研究表明阳性淋巴结≥3个的患者预后显著差于阳性淋巴结＜3个的患者［9］。Zhang等人［10］对淋巴结数量和位置进行回顾性分析，发现淋巴结转移数量与ICC患者的预后相关。此外，阳性淋巴结比例在区分淋巴结转移患者预后中显示了较好的区分度，LNR是指清扫的淋巴结中阳性淋巴结所占的比例，LODDS是指淋巴结阳性数和阴性数的比值对数。陈晨等［11］研究表明LODDS可作为ICC的最佳预后淋巴结分期指标，是根治性切除术后生存的独立危险因素。同时，Ma等人［12］发现LNR也可以作为一个独立的预测因子预测ICC患者的术后复发及远期生存。

3 ICC淋巴结转移术前诊断与风险预测

ICC淋巴结转移的术前诊断主要依赖B超、CT、MRI及PET-CT等影像学检查，根据淋巴结的短径、纵横比、包膜是否完整等形态学来判断是否发生转移［13］，但影像学检查均不能作为淋巴结转移的金标准。肝脏增强CT诊断淋巴结转移敏感度和特异度分别为40%～50%及77%～92%［4］，MRI较增强CT低，对ICC淋巴结转移诊断的敏感度、特异度分别为50.0%及83.3%［14］。PET-CT诊断淋巴结转移的敏感度和特异度相对较高，分别为52%和92%，诊断ICC淋巴结转移的能力要优于CT和MRI［15］。虽然PET-CT在鉴别ICC淋巴结转移方面比CT或MRI更敏感，但其适用范围有限［16］，而且价格昂贵，很难普及。随着超声技术的发展，超声弹性成像技术弥补了常规超声不能反映组织硬度信息的不足，在鉴别疾病良恶性方面发挥出重要作用，其鉴别淋巴结转移的敏感度为88%，特异度为85%［17］。内镜超声（EUS）对胃周淋巴结和胰腺周围淋巴结诊断的灵敏度和特异度较强，其联合淋巴结活检是诊断ICC病人恶性区域淋巴结的一种有效的术前诊断方法［18］，但因为有创检查、具有穿刺针道转移的风险且费用较贵限制了临床应用。所以增强CT和内镜超声性价比较高、可行性较强，可以用于常规检查，但术前判断ICC是否有淋巴结转移需要多方面多因素并结合临床进行综合评估。

近年来，影像学特征、肿瘤标志物、影像组学及机器学习等新指标与新技术在ICC淋巴结转移预测领域展现了较强的预测能力。於雷等人［19］研究发现LNM与乙型肝炎病毒阳性、血清CA19-9、肿瘤数目、肿瘤直径、微血管侵犯、TNM分期、中性粒细胞/淋巴细胞比值显著相关。Meng等人［20］通过多因素回归分析发现血清CA19-9，肿瘤原发部位，淋巴结大小，肿瘤的分型是术前淋巴结转移的独立预测因素，并构建了列线图模型来预测肝内胆管癌术前淋巴结转移风险。王学浩院士团队［21］首次利用Lasso回归筛选CT影像组学特征用于术前预测ICC淋巴结转移，模型曲线下面积（AUC）达0.8921。郑树森院士团队［22］利用MRI影像组学特征联合CA199及术前MRI影像淋巴结转移特征构建了列线图模型，模型AUC达0.870。这些风险预测模型有望提升ICC淋巴结转移诊断的准确性，从而为ICC淋巴结清扫提供依据。但多数ICC淋巴结转移预测模型未进行大规模外部验证，其准确性与外推性仍有待于进一步验证。

4 淋巴结转移阳性ICC行淋巴结清扫的价值

首先，淋巴结转移ICC患者是否要进行手术治疗目前存在争议。部分学者认为淋巴结转移患者预后很差，手术切除与单独化疗相比并没有提升患者远期预后［23］。2014年欧洲肝病学会（EASL）［24］发布的ICC指南提出淋巴结转移的进展期ICC患者不适宜手术切除。但也有研究表明对病理诊断为淋巴结阳性的患者手术治疗较化疗相比可明显改善预后。美国肝胆胰协会（AHPBA）2015版指南及NCCN指南将超过肝门部的淋巴结转移认为是手术禁忌症，而局限于肝门部淋巴结转移的ICC是手术的相对禁忌症［25］。

其次，淋巴结清扫是否改善淋巴结阳性患者远期预后仍不明确。支持观点认为淋巴结清扫可以给特定患者提供长期生存的机会，同时多学科综合治疗模式能够筛选适合手术患者并有效延长淋巴结转移患者生存时间［26］。Nakagawa研究表明［27］淋巴结清扫可以使淋巴结转移数目少于2个的患者获益。Tomoaki等［28］研究也显示通过多学科综合治疗淋巴结转移ICC患者可以使其中位无病生存时间及总生存时间延长。Dong等［29］研究发现，孤立性肿瘤淋巴结转移的ICC患者，行淋巴结清扫的中位生存率比姑息性切除要高。一项韩国及日本的多中心研究［30］结果显示淋巴结清扫数目≥4枚对淋巴结阳性数＜4枚者具有明显改善预后的作用。

反对清扫的学者则认为淋巴结清扫不能使淋巴结转移患者获益，Zhou等［31］研究显示淋巴结清扫对ICC病人术后生存并无获益，而且淋巴结清扫明显增加术后并发症的发生风险。另外，ICC淋巴结转移有其特殊性，ICC患者淋巴结发生转移时，往往不会局限在第一站的淋巴结。Shimada等［32］研究发现在接受淋巴清扫手术的24例淋巴结阳性的患者中，除了3例患者淋巴转移局限在第一站，其余的均同时存在第二站或第三站转移。另外，淋巴结转移可能出现跳跃转移的现象。Nozaki等［33］发现在12例肿瘤原发于左肝的ICC患者中，50%的ICC患者无第一站的淋巴结转移但却出现了第二站的淋巴结转移。

5 淋巴结转移阴性ICC行淋巴结清扫的价值

术前无淋巴结转移ICC患者是否需要清扫淋巴结仍有很大争议。支持清扫的理由包括以下几点：①预防性淋巴结清扫可延长ICC患者生存时间，改善患者远期预后。Yoh等［34］将淋巴结阴性ICC患者经倾向性评分匹配后发现与单纯肝切除患者相比，加行淋巴结清扫组患者3年、5年总存活率和无病生存率更高。本团队近期研究也发现术前影像学提示淋巴结转移阴性ICC行淋巴结清扫可能改善部分患者的远期预后［35］。②影像学诊断淋巴结转移准确率低，部分术前淋巴结阴性的ICC患者可能存在淋巴结微转移［36］。一项国际多中心研究对747例术前阴性淋巴结ICC患者进行分析发现，282例行淋巴结清扫患者中71例（25.2%）经病理证实为淋巴结转移。由本中心牵头的ICC多中心回顾性研究同样显示，40.6%的术前阴性淋巴结转移患者经清扫后病理证实为淋巴结转移［35］。③近年来辅助治疗研究发现淋巴结转移患者可能通过术后放化疗等改善预后，而预防性淋巴结清扫有助于减少Nx患者、明确淋巴结分期，为临床治疗决策提供依据［37］。而反对清扫理由主要是以下几点：①ICC术后复发最常见部位为肝内复发，一项国际多中心回顾性研究对607例术后复发ICC患者进行分析［38］，发现ICC复发主要为肝内复发，淋巴结转移复发仅占一小部分（7.6%）。②国内两项研究结果指出［39，40］预防性淋巴结清扫并不能改善此类患者预后。③淋巴结清扫组可能增加术后并发症、增加住院时间。

6 ICC淋巴结清扫范围、数量和方式的预后影响

NCCN指南［41］、CSCO专家共识、AHPBA专家共识及ESAL指南等均建议在ICC手术中常规行肝门部淋巴结清扫，但就是否扩大清扫范围仍存在争议。NCCN建议对肝门部淋巴结常规清扫，但对扩大清扫未做推荐。AHPBA专家共识［25］建议常规清扫肝十二指肠韧带内淋巴结和肝动脉周围淋巴结，原发于右半肝ICC患者要清扫胰后淋巴结，原发于左半肝ICC患者要清扫胃贲门部和小弯侧周边淋巴结。CSCO专家共识［42］建议的区域淋巴结清扫范围包括肝十二指肠、肝动脉和胰头周围。ICC中国专家共识［43］建议，原发于肝左叶的肿瘤要清扫肝十二指肠韧带、小网膜至胃小弯和贲门附近淋巴结；原发于肝右叶的肿瘤要清扫肝十二指肠韧带、门腔间隙和胰腺后方淋巴结。Kim等［44］的研究建议原发于右半肝肿瘤处理要清扫肝十二指肠韧带区外，还要清扫肝总动脉周围、腹腔干周围淋巴结；原发肿瘤位于左半肝则要进一步清扫小网膜及胃左动脉周围淋巴结。但Choi等［45］对纳入的64例ICC患者中，30例行扩大淋巴结清扫术，结果发现扩大清扫与常规清扫相比预后无明显统计学意义。

至于淋巴结清扫的数目，AJCC第八版和CSCO2019年版胆道系统肿瘤诊断治疗专家共识都建议切除至少6个淋巴结用于淋巴结分期。Kang等［30］发现清扫淋巴结数目≥4个的ICC患者生存时间高于清扫淋巴结＜4个的ICC患者。Kim等人［46］通过使用贝叶斯-威布尔模型来确定ICC所需的最小清扫淋巴结数量为5个。Brauer等［47］通过对美国国家癌症数据库的回顾性分析中，采用最大卡方检验表明清扫的淋巴结数目≥3个是肝内胆管癌淋巴结清扫范围的最佳阈值。

随着腹腔镜技术的发展，腹腔镜手术治疗肝内胆管癌的比例逐年上升，腹腔镜下淋巴结清扫的研究也变得越来越热门。近期一项基于美国NCDB数据库的大样本回顾性研究及多项meta分析结果显示：腹腔镜ICC淋巴结清扫比例较开腹手术比例低、检出数量少［48-49］。本团队前期回顾性研究发现肝内胆管癌行腹腔镜肝切除术中区域淋巴结清扫安全可行，但淋巴结en-bloc清扫困难，尤其是胰后、腹腔干根部淋巴结，因此需要严格地选择病例以及要求主刀医师具有丰富的腹腔镜肝切除术经验［50］。此外，张军等［51］研究发现ICC淋巴结清扫采用整块融合淋巴结清扫与淋巴结单个取样清扫相比，更不容易遗漏直径较小、不易发现的淋巴结，从而增加术后淋巴结送检数目并提高患者术后生存率。

7 ICC淋巴结转移对其他治疗的预后影响

切缘状态及切缘距离是影响ICC预后的重要外科因素，淋巴结转移是否影响切缘对预后的影响也是近年来的研究重点。近期研究报道表明［52］，对于淋巴结转移阴性的患者，切缘阳性是一个重要的预后因素，而对淋巴结转移阳性患者而言，切缘阳性对预后的影响相对不再重要。Watanabe等人［53］发现对于淋巴结转移阳性的患者，获得较大手术切缘所需的手术技术可能会导致出血或肝功能衰竭等并发症增加，因此当术中发现淋巴结转移没有必要扩大手术切缘，但对于淋巴结转移阴性的患者，随着手术切缘宽度的增加，这类患者的RFS和OS更好。Farges等人［54］也得到了相似的结果，他们发现在淋巴结转移阴性的患者中，切缘宽度与预后呈线性相关，并且10 mm可被认为是安全的手术切缘。

肝内胆管癌淋巴结转移状态对辅助治疗也有重要意义。Altman等［55］分析了2000年到2014年1223名ICC手术切除的患者，发现淋巴结阳性患者化疗的使用率从32%增加到57%～62%，在淋巴结转移阳性患者中，未接受化疗的患者中位总生存期为19个月，接受化疗的患者为23个月，而对于淋巴结转移阴性患者，接受化疗的中位总生存期没有显著改善，说明在淋巴结阳性的ICC患者中，辅助化疗是降低死亡风险比的重要因素之一。Ke等［56］通过荟萃分析发现化疗、TACE、放化疗等辅助治疗对切除术后的ICC患者，尤其是切缘阳性和淋巴结转移阳性的患者，均有益处。本团队前期分析也发现术后TACE或辅助放化疗等治疗对淋巴结阳性患者可能会带来潜在的生存获益［57-58］。

8 结语

根治性手术切除被认为是ICC患者可能治愈的唯一方法，而淋巴结转移是手术预后重要的因素之一。ICC淋巴结清扫一直存在争议，而现有结论大多数基于单中心研究，且多为回顾性研究，可能存在较大偏倚，未来可能需要多中心、大样本前瞻性随机研究来解决目前临床争议，同时应结合多种术前检查手段，完善相关检查资料来建立预测淋巴结转移的模型。随着多学科技术的发展，相信多学科综合治疗以及个体化精准治疗会在未来给ICC的治疗带来更大的进步。